2019 Fiscal Year Annual Research Report

ミトコンドリア形成に関与するリン脂質の輸送と代謝、及びその損傷による病態の解明

Research Project

Project/Area Number	19H03226
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	久下理九州大学, 理学研究院, 教授 (30177977)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮田暖九州大学, 理学研究院, 助教 (10529093)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords	リン脂質 / 細胞内輸送 / 代謝調節 / ミトコンドリア / 小胞体
Outline of Annual Research Achievements	研究項目（1）ミトコンドリアの形成に関与するリン脂質の輸送・代謝機構の解明これまでに我々は、酵母の遺伝学的相互作用の網羅的解析等により、ミトコンドリア内でのホスファチジルエタノールアミン（PE）、あるいはカルジオリピン（CL）の生合成に関与する新規遺伝子の同定を試み、POR1、POR2、MDM31、MDM32、UPS2、VID22、TAM41、FMP30、ICE2、SCS2など、リン脂質代謝に関与する遺伝子を新たに多数同定した。2019年度は、これら遺伝子の中で、POR1とICE2遺伝子の機能解明において大きな進展があった。即ち、i）POR1の遺伝子産物であるPor1が、Mdm35及びMdm31との結合を介して、Mdm35依存的なPEとCLの生合成、及びMdm31依存的なCL合成を制御する詳細なメカニズムを明らかにし、また、ii）ICE2の遺伝子産物が、Psd1によるPE合成とミトコンドリアで合成されたPEのメチル化によるホスファチジルコリンの合成に関与することを見いだした。研究項目（2）ミトコンドリアリン脂質の環境変化時特異的機能の解明我々は、以前、生物種間で高度に保存された出芽酵母のミトコンドリア膜間腔タンパク質Ups2（ヒト：SLMO2）が、環境変化に伴うダイオキシックシフトと呼ばれる代謝変動時に発現誘導され、リン脂質ホスファチジルセリン（PS）のミトコンドリア内膜への輸送を活性化し、PS脱炭酸によるホスファチジルエタノールアミン（PE）の合成を促進することを明らかにした。2019年度の研究により、このUps2の活性化によるPEの増加が細胞周期の制御に関与する可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 研究実績の概要に記載してあるように、研究項目（1）ミトコンドリアの形成に関与するリン脂質の輸送・代謝機構の解明、及び、研究項目（2）ミトコンドリアリン脂質の環境変化時特異的機能の解明の何れにおいても、重要な研究結果・成果が得られ、これらの一部を学会で発表することができた。従って、研究は順調に進展しているが、まだ新しい研究成果の論文発表には至っていない。
Strategy for Future Research Activity	研究項目(1)ミトコンドリアの形成に関与するリン脂質の輸送・代謝機構の解明これまでに我々は、遺伝学的相互作用の網羅的解析等により、ミトコンドリア内PEとCL生合成に関与する酵母の新規リン脂質関連遺伝子の同定を試み、論文発表済みのPOR1、POR2、MDM31、MDM32、UPS2、VID22、TAM41、FMP30 や未発表のICE2、SCS2など、リン脂質代謝に関与する遺伝子を新たに多数同定した。2020年度は、昨年度に引き続き、これら遺伝子の中で、機能解明が不充分な遺伝子のリン脂質代謝における機能をさらに詳細に解析するとともに、機能解析が比較的に良く進んだUPS2遺伝子に関しては、そのヒトオルソログ、SLMO2の機能を哺乳動物細胞を用いて解析する。研究項目(2)ミトコンドリアリン脂質の環境変化時特異的機能の解明我々は、生物種間で高度に保存された出芽酵母のミトコンドリア膜間腔タンパク質Ups2(ヒト:SLMO2)が、環境変化に伴うダイオキシックシフトと呼ばれる代謝変動時に発現誘導され、リン脂質ホスファチジルセリン(PS)のミトコンドリア内膜への輸送を活性化し、PS脱炭酸によるPEの合成を促進することを明らかにした。さらに昨年度の研究により、このUps2の活性化によるPEの増加が細胞周期の制御に関与する可能性が示唆された。そこで、2020年度は、CLとPEを含め、ミトコンドリアリン脂質のダイオキシックシフト後の機能を細胞周期制御の観点から詳細に解析する。