Molecular mechanism of cellular reprogramming by ribosome

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03235
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 太田 訓正 九州大学, 基幹教育院, 教授 (90244128)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 嶋村 健児 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (70301140)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リボソーム / 形質転換 / がん細胞 / 分化誘導 / EMT

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、乳酸菌をヒト皮膚細胞に取り込ませると、リプログラミングが誘導され、細胞に多能性を付与することを世界に先駆けて報告した（Ohta et al., PLOS ONE, 2012）。その後、タンパク質合成装置と考えられてきたリボソームが、リプログラミング物質実体であることを突き止めた（Ito et al., Scientific Reports, 2018）。細胞運命の転換現象は明らかになったが、運命転換機構はまだ解明されていないことから、本研究において、リボソーム誘導型多分化能細胞の分子メカニズムを解析することで、初期発生システムを解き明かし、多能性の意義を問うことが本研究の目的であった。
本研究では、ヒトがん細胞株にリボソームを取り込ませ、その影響を調べた。用いたがん細胞は、A549（肺がん）、H-111-TC（胃がん）、MCF-7（乳がん）である。がん細胞にリボソームを取り込ませ、その増殖を調べた結果、全てのがん細胞は細胞塊を形成し、その増殖が停止した。リボソームを取り込んだ細胞塊を２週間ほど培養後、分化誘導培養液でさらに培養すると、脂肪細胞、骨芽細胞、軟骨細胞への分化誘導が観察された。また、MCF-7細胞では、EMT用の原書が観察され、ほぼ無限に増殖するがん細胞においても、リボソームを取り込むと増殖が停止し、形質転換が誘導されることを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験に用いたヒトがん細胞株は、A549（肺がん）、H-111-TC（胃がん）、MCF-7（乳がん）である。これらの細胞にリボソームを取り込ませ、その増殖を調べた結果、全てのがん細胞は細胞塊を形成し、その増殖が停止し、G1期で細胞周期が停止していることが明らかになった。また、特殊な分化誘導液での培養により、脂肪細胞、骨芽細胞、軟骨細胞への分化誘導が観察された。特にMCF-7細胞では、EMT様の現象が観察され、リボソームによる細胞の形質転換が証明出来た。

Strategy for Future Research Activity

私たちの研究室では、マウス線維芽細胞を用いてリボソームを取り込んだ細胞内の生物学的イベントを詳細に調べている。例えば、クロマチンのエピジェネティクな修飾やシグナルカスケードのシングルセルRNA-seqによる網羅的解析を行い、興味深い知見が得られている（未発表データ）。今後は、マウス線維芽細胞を用いて得られた結果が、がん細胞でも同様に作用しているのか？またはがん細胞特有の作用機序が存在するのかを明らかにしていきたい。

Research Products

• [Journal Article] Ribosome induces transdifferentiation of A549 and H-111-TC cancer cell lines (2021)
  • Author(s): Anam, M.B., Istiaq, A., Kariya, R., Kudo, M., Ahmad, S.A.I., Ito, N., Okada, S., and *Ohta, K.
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 26 Pages: 100946
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.100946
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ribosome Incorporation Induces EMT-like Phenomenon with Cell Cycle Arrest in Human Breast Cancer Cell (2021)
  • Author(s): Kudo Mikiko、Anam Mohammad Badrul、Istiaq Arif、Ahmad Shah Adil Ishtiyaq、Ito Naofumi、Ohta Kunimasa
  • Journal Title: Cells Tissues Organs Volume: 211 Pages: 212～221
  • DOI: 10.1159/000513908
• [Journal Article] Ribosomal protein S6 promotes stem‐like characters in glioma cells (2020)
  • Author(s): Shirakawa Yuki、Hide Takuichiro、Yamaoka Michiko、Ito Yuki、Ito Naofumi、Ohta Kunimasa、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 2041～2051
  • DOI: 10.1111/cas.14399
• [Presentation] リボソームによる細胞の形質転換 (2021)
  • Author(s): 太田、菅
  • Organizer: 第３回再生学異分野融合研究会
  • Invited
• [Presentation] Characterization of exogenious ribosome-mediated induced somatic cell multipotency (2021)
  • Author(s): Istiaq, A., Kudo, M., Takashi, K., Haoxuan, G., Fuchao, T., and Ohta. K.
  • Organizer: 第５４回日本発生生物学会
• [Remarks] 九州大学 基幹教育院 幹細胞生物学分野
  • URL: https://kyushu-stemcellbiology.com/ja/