2021 Fiscal Year Annual Research Report
小員環および中員環のひずみを活用した生物機能性分子の設計と評価
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19H03350
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50300893)
山岡 庸介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60624723)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ひずみ化合物 / C-C結合開裂 / 酸化 / 多環芳香族化合物 / イノラート / ADC / シクロブテン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
創薬や材料科学分野で新たなケミカルスペースを拓く分子として研究が十分に開拓されていない四員環炭化水素などひずみ化合物について以下の検討を行い、成果を出した。
１．芳香族縮環ビシクロ[4.2.0]オクタノールに酸化剤（超原子価ヨウ素あるいは次亜塩素酸）を処理したところ、速やかに反応が進行しフラン環をもつ多環芳香族炭化水素を与えた。この際、π共役が拡張することで、生成物の紫外可視吸収スペクトルは基質に比べ長波長シフトすることが明らかとなった。この分子変換を利用すると、酸化刺激を与えることにより光学的にOFF/ONの信号変換する物質の創製が期待できる。
２．縮環シクロブテンの電子環状反応で生じる短寿命中間体（trans-シクロアルカジエン）がテトラジンとclick反応を高速で起こすこと、化学的刺激で結合を開裂させることで室温でも中間体5が生成することを明らかにした。高いひずみを有する本短寿命中間体は安定に単離できないが、比較的安定なシクロブテンを前駆体として用いることが特徴的であることを明確にした。また、ペイロードとなるcryptopleurineおよびその誘導体の新たな全合成法を確立するとともに、HER2抗体とのADC複合体を調製した。このものを用い、乳がんをはじめとする各種癌に対する抗腫瘍活性をin vitroで評価し、有意に抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。
３．新規イノラート生成法によるアクリレートとの(2+2)環化付加を開発し、シクロブテンを効率的に合成することに成功した。本手法は良好な基質適用範囲を示すこともみいだし、バッチ反応による小スケール精密合成を達成した。さらに、マイクロリアクターを用いるフロー法について条件検討をした結果、バッチ法に比べ収率および反応時間を大幅に改善することに成功した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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