2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel boron carrier utilizing amino acid transporters specific for glutamine addiction of cancer cells
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19H03352
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平山 祐 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (10600207)
辻 美恵子 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (40709721)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ホウ素中性子捕捉療法 / グルタミン中毒 / エネルギー代謝 / LAT1 / ホウ素クラスター / 10Bキャリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ホウ素中性子捕捉療法 (BNCT) には、腫瘍細胞選択的に効率よく10B原子を集積させるホウ素キャリアの開発が必須である。我々はがん微小環境を標的とするホウ素キャリアの開発を目指している。そこで、腫瘍の代謝リプログラミングによるグルタミン中毒というがんの特徴に着目した。LAT1はグルタミン依存性の高い悪性腫瘍細胞に強発現するトランスポーターとして注目されている。また、臨床で使われているBPAはLAT1の輸送基質であることが明らかになっている。このトランスポーターの輸送基質の特徴は、大型の置換基をもつ中性アミノ酸であることから、疎水性ファーマコフォアとしてカルボランなどのホウ素クラスターや芳香環を導入した非天然型アミノ酸をLAT1の輸送基質ミミックとして設計し、アルキンとデカボランのマイクロウェーブ反応による多様性指向合成を行い、複数の候補化合物を得た。T98G細胞にそれらの化合物を処理して抽出し、ICP-AESにて細胞へのホウ素取り込みを測定したところ、非常に高い取り込み量を示す候補分子BC2を見出した。そこで、更なるカルボラン誘導体を合成して同様の検討を行ったが、BC2を超える誘導体は得られなかった。候補化合物のうち、細胞へのホウ素取り込みが高かったものをT98G細胞に投与して京大原子炉施設にて中性子照射実験を行った。結果、化合物BC2は中性子の殺細胞効果を顕著に増強し、ホウ素キャリアとして有望であることが示唆された。BC2について処理時間による細胞内取り込み量の変化を調べたとこころ、2時間から24時間の間、高い水準で維持されていることが明らかになった。現在担がんマウスモデルによる体内動態試験を行うべく、スケールアップ合成を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
有望候補化合物に関して、がん移植マウスにおける体内動態試験を計画していたが、候補化合物のスケールアップ合成が整わず翌年送りになった。現在順調にスケールアップ合成が進んでいるので、本年度に実施できる見込みである。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）カルボランを導入したアミノ酸はBPAや中性アミノ酸と比べて疎水性パラメーターが大幅に上昇した。しかしながら顕著な細胞内取り込みを示したものは、BC2のみであったことから、この化合物の細胞内取り込み機構について、特にLAT-1依存性を中心に検討する。２）上記の検討に基づき、LAT-1依存的細胞内取り込みを指標とした候補化合物の構造活性相関の検討を行い、その知見を分子設計にフィードバックしてさらなる構造最適化を行う。３）カルボラン誘導体のマイクロウェーブフロー合成による大量合成法を検討する。４）候補化合物の体内動態を担がんマウスモデルを用いて調べる。マウスに対する毒性の評価。５）BNCTによるIn vivo抗腫瘍効果の評価。
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Research Products
(4 results)
