2019 Fiscal Year Annual Research Report
Alternative activation mechanisms of receptor tyrosine kinases in inflammation-induced cancer progression
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19H03368
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
櫻井 宏明 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00345571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横山 悟 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (90613498)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | がん / シグナル伝達 / 受容体 / 増殖因子 / キナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、増殖シグナルにおいてチロシンキナーゼ型受容体EphA2の非定型的活性化機構として、ERK-RSKを介したEphA2 Ser-897リン酸化経路を報告している。腫瘍内においてがん細胞は様々な細胞ストレスに暴露されていることから、EphA2リン酸化に対するストレス刺激の影響を検討した。その結果、タンパク質合成阻害剤アニソマイシンや抗がん剤シスプラチンがリン酸化を誘導することがわかった。その活性化経路を調べた結果、p38が関与していることがわかった。一方、EGF刺激におけるEphA2リン酸化にはp38は関与しておらず、ストレスシグナルに選択的な経路の存在が明らかになった。現在、p38からEphA2リン酸化に至る下流シグナルの解析を進めている。
EGFRのオルタナティブ活性化経路については、細胞内へのエンドサイトーシス機構の解析を進めている。これまでに、チロシンキナーゼ活性化に伴う自己リン酸化により誘導されるリガンドとともにエンドサイトーシスする機構（定型的）と、p38を介したセリン／スレオニン残基のリン酸化によるオルタナティブ活性化に伴う機構（非定型的）の存在を明らかにしている。この二つの機構をより詳細に解析するために、まずEGFRをノックダウンしたHeLa細胞の樹立を試みた。その結果、CRISPR/Cas9システムを用いて、ノックアウト細胞の樹立に成功した。この細胞は、血清存在下の細胞増殖に異常は認められなかったが、血清非存在下では親株と比較して明らかに細胞増殖が低下していた。今後、この細胞にEGFRの変異体を発現させ、エンドサイトーシス機能を解析する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究計画の中心的な位置づけであるEphA2のオルタナティブ活性化について、新しいシグナル経路を見出すことができた。他のチロシンキナーゼ型受容体に関しても、予備的な研究成果が得られており、オルタナティブ活性化の重要性を示しつつあると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、計画通り解析を進めていく予定であるが、論文化を達成することを最大目標として取り組むとともに、進捗の期待される課題により一層注力する。
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