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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Clarification of the molecular mechanism and establishment of the basis for drug development toward epithelial cancer barrier

Research Project

Project/Area Number 19H03373
Research InstitutionGifu Pharmaceutical University

Principal Investigator

五十里 彰  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (50315850)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 浅井 知浩  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (00381731)
横山 英志  東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 准教授 (70433208)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsクローディン / 肺がん / 短鎖ペプチド
Outline of Annual Research Achievements

肺がん細胞で異常発現するクローディン(CLDN)の病態生理的役割を解明し、CLDNを標的とした新たな抗がん剤の開発に向け、下記の研究を実施した。
(1) 肺扁平上皮がんにおけるCLDN1・11の病態生理機能の解明
ヒト正常肺組織および扁平上皮がん組織から調製したcDNAを用いて、扁平上皮がん組織にCLDN1・11が高発現することを見出した。トランスウェルアッセにより、CLDN1・11は低分子に対する細胞間バリアを形成することが明らかになった。親細胞とCLDN1・11ノックダウン細胞を低吸着プレートで三次元培養し、in vitro 微小環境(スフェロイド)で抗がん剤感受性を調査した。CLDN1・11ノックダウンによりスフェロイドの低酸素度が軽減し、抗がん剤の感受性が亢進した。さらに、フラボノイドのクリシンは、CLDN1・11の発現を低下させ、抗がん剤感受性を亢進した。水晶振動子マイクロバランス解析において、クリシンはAktに結合することが実証された。
(2) 肺腺がん細胞の微小環境のストレス形成に対するCLDN2の影響
これまでに我々は肺腺がん細胞にCLDN2が高発現し、細胞増殖の亢進作用を有することを報告した。しかし、CLDN2の他の病態生理機能は不明である。CLDN2のノックダウンによりスフェロイドの低酸素ストレスが軽減することを見出した。CLDN2の細胞外ループに結合する短鎖ペプチドを探索し、CLDN2の発現低下作用を有する2種類のペプチドを同定した。これらの短鎖ペプチドは、ドッキングシミュレーションでCLDN2の細胞外ループに結合することが確認された。スフェロイドを短鎖ペプチドで処理したところ、既存抗がん剤の感受性が亢進した。CLDN2を標的とした薬剤は、肺腺がんに対する新たな補助療法薬になることが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通りに進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

肺腺がんに対する新たな治療薬として、CLDN2を標的とした短鎖ペプチドの開発に成功したが、その効果は部分的であり、さらに強い効果を有する薬剤の開発が必要である。また、日々の食事によってがん悪性化を予防するため、CLDNの異常発現を改善する食品成分の同定が必要である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Claudin-2 binding peptides, VPDSM and DSMKF, down-regulate claudin-2 expression and anticancer resistance in human lung adenocarcinoma A549 cells2020

    • Author(s)
      Nasako H, Akizuki R, Takashina Y, Ishikawa Y, Shinoda T, Shirouzu M, Asai T, Matsunaga T, Endo S, Ikari A.
    • Journal Title

      Biochemica et Biophysica Acta

      Volume: 1867 Pages: 118642

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2019.118642

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chrysin enhances anticancer drug-induced toxicity mediated by the reduction of claudin-1 and 11 expression in a spheroid culture model of lung squamous cell carcinoma cells2019

    • Author(s)
      Maruhashi R, Eguchi H, Akizuki R, Hamada S, Furuta T, Matsunaga T, Endo S, Ichihara K, Ikari A.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 13753

    • DOI

      10.1038/s41598-019-50276-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肺腺がんスフェロイド細胞の抗がん剤抵抗性改善作用を有するクローディン-2結合性短鎖ペプチドの開発2019

    • Author(s)
      奈迫 遥華、秋月 梨佐、高階 優衣、石川 吉伸、遠藤 智史、松永 俊之、五十里 彰
    • Organizer
      第83回日本生化学会中部支部例会
  • [Presentation] 小細胞肺癌細胞のイリノテカン感受性に及ぼすクローディン7、9発現の影響2019

    • Author(s)
      大城 琴音、遠藤 智史、長岡 侑里、松永 俊之、五十里 彰
    • Organizer
      第65回日本薬学会東海支部大会
  • [Presentation] 肺扁平上皮がん細胞におけるクローディンの異常発現と抗がん剤感受性の関係2019

    • Author(s)
      五十里 彰
    • Organizer
      2019年度生理研研究会
  • [Presentation] 肺腺がんにおける細胞間接着阻害を介したフラボノイドによる抗がん剤感受性の増強2019

    • Author(s)
      江口 博晶、尾沼 才綺、松永 俊之、遠藤 智史、五十里 彰
    • Organizer
      第18回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2019
  • [Presentation] 抗癌剤抵抗性の改善に向けたクローディン-2結合性短鎖ペプチドの探索2019

    • Author(s)
      五十里 彰、奈迫 遙香、秋月 梨佐、高階 優衣、石川 吉伸、松永 俊之、遠藤 智史
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
  • [Presentation] 抗癌剤抵抗性の改善に向けたクローディン-2結合性短鎖ペプチドの探索2019

    • Author(s)
      奈迫遙華、秋月梨佐、高階優衣、石川吉伸、松永俊之、遠藤智史、五十里彰
    • Organizer
      第4回名大医薬系3部局交流シンポジウム
  • [Presentation] 細胞間接着分子クローディン-2を標的とした抗がん剤感受性亢進薬の開発2019

    • Author(s)
      奈迫遙華、秋月梨佐、高階優衣、石川吉伸、遠藤智史、松永俊之、五十里彰
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2019
  • [Presentation] ケンフェリドによる細胞間接着分子クローディン-2の発現低下を介した肺腺がんスフェロイドの抗がん剤感受性増強2019

    • Author(s)
      江口博晶、遠藤智史、松永俊之、五十里彰
    • Organizer
      第10回岐阜薬科大学機能性健康食品研究講演会
  • [Remarks] 研究成果に関する論文発表

    • URL

      https://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/report/post-2.html

  • [Remarks] 研究成果に関する学会発表

    • URL

      https://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/report/post-8.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん剤抵抗性改善作用を有するクローディン-2結合性短鎖ペプチドの開発2019

    • Inventor(s)
      五十里彰 、松永俊之 、遠藤智史
    • Industrial Property Rights Holder
      五十里彰 、松永俊之 、遠藤智史
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2019-049154

URL: 

Published: 2021-12-27  

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