Analysis of CNS inflammatory circuit by combination of glial cell regulation and PET / MRI imaging

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03377
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Shirakawa Hisashi 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 慢性脳低灌流 / アストロサイト / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / TRPチャネル / 認知機能障害 / 炎症性サイトカイン / 白質傷害 / 核医学イメージング

Outline of Final Research Achievements

Emerging evidence suggests that lifestyle diseases and other factors cause chronic cerebral hypoperfusion (CCH), which leads to functional abnormalities of myelin sheath-forming oligodendrocytes, resulting in white matter injury and cognitive impairment. However, the pathological mechanism of CCH-induced various types of dementia remains to be elucidated and effective therapeutic interventions are still under development. In this study, we used a mouse model of chronic cerebral hypoperfusion (bilateral carotid artery stenosis; BCAS) and analysed it in detail using TRPA1-KO and cell-specific conditional TRPA1-KO mice and cinnamaldehyde, a TRPA1 agonist. The present results showed that TRPA1 deficiency exacerbates BCAS-induced white matter injury and cognitive impairment, and that astrocyte TRPA1 plays a pathoprotective role by promoting myelination through the production of LIF. Therefore, TRPA1 stimulation may be a promising therapeutic approach for various types of dementia.

Free Research Field

病態薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

最近、アルツハイマー型認知症は、アミロイドβに対する抗体医薬品の新薬承認により大きな話題となっています。一方、アルツハイマー型認知症を『脳血管障害』と捉える研究もまた大きな注目を集めており、脳血管障害や慢性脳低灌流を防ぐことは、白質傷害を経て惹起される認知機能傷害の『予防』にも『治療』にもつながることが示されつつありますが、その病態機序や内因性防御機構は、ほとんど解明されていません。研究代表者らの一連の研究成果により、その病態の一端と生体側の防御機構の一部が明らかとなったことから、今後の認知症研究では「白質を保護する」という防御機構に対して、創薬戦略として、さらに注目が集まると考えられます。