2019 Fiscal Year Annual Research Report
革新的Renal Precision Medicine 基盤構築への挑戦
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19H03379
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
甲斐 広文 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (30194658)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524)
スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Alport症候群 / Type IV collagen / Split NanoLuciferase / 遺伝子型 / 表現型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は，Alport症候群の原因タンパク質Type IV collagen α345の三量体特性に基づく遺伝子型・表現型相関のバリデーションを行なった．これまでに数百種類のAlport症候群の原因変異が報告され，変異によって病態の重症度が異なることがわかっている．しかし，実際の原因タンパク質α345(IV)の三量体形成能と病態重症度の相関は不明であった．そこで以前筆者らが確立したSplit NanoLuciferase (split NanoLuc) による細胞ベースのα345(IV) 三量体評価系を用いて，病態重症度の異なるα5(IV)の9変異と非病原性と思われるSNPs １変異 (G953V) について三量体の評価を行った．その結果，重症変異はα345(IV)の細胞内三量体形成または細胞外分泌が著しく低下したのに対し，軽症変異のほとんどはわずかな細胞外分泌低下に留まっていた．したがって，臨床の重症度の大部分はα345(IV) 三量体形成・分泌能により規定されることが明らかになった．他方，SNPsであるG953V変異では三量体の変化がみられなかったことから，本評価系を用いた非病原性・病原性の区別が可能であると考えられた．そこで，巣状分節型糸球体硬化症 (FSGS) コホートから特定した17の変異について同様のα345(IV) 三量体形成・分泌能を評価したところ，病原性として既報の9変異のみで三量体分泌の障害を検出した．以上の結果より，Split NanoLucによるα345(IV)三量体評価系が患者重症度の解釈や病原性変異の同定に重要なエビデンスを提供しうることを明らかにした(Kamura et al., Kid Int Rep. 2020)．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Alport症候群の原因タンパク質Type IV collagen α345の三量体特性に基づく遺伝子型・表現型相関のバリデーションは，本研究で達成するべき一つの課題であり，今年度，予定通り進行した．また，三量体形成や分泌を促進する化合物や新規モデルマウスの作成についてもすでに研究開発が進んでおり，次年度以降に成果の発表に向けて取り組んでいる．
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では，①α345 (IV) 異常による特徴を多面的・階層的に統合解析し、AS の重症度の推測システムを構築すること、②HTS 評価系と独自のAS創薬基盤 (新規マウス、患者iPS細胞由来腎オルガノイド) を活用したリード化合物を見出すこと、③他の慢性腎臓病におけるα345 (IV) の非翻訳領域変異に着目した基底膜脆弱性獲得メカニズムを解明することを目的とし、革新的なRenal Precision Medicine基盤構築に挑戦する。すでに，①を達成したことから，今後は，②および③の課題について促進する．準備状況等は問題ない．
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[Journal Article] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions2020
Author(s)
Oniki K, Kawakami T, Nakashima A, Miyata K, Watanabe T, Fujikawa H, Nakashima R, Nasu A, Eto Y, Takahashi N, Nohara H, Suico M.A., Kotani S, Obata Y, Seguchi Y, Saruwatari J, Imafuku T, Watanabe H, Maruyama T, Kai H, Shuto T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Azithromycin inhibits constitutive airway epithelial sodium channel activation <i>in vitro</i> and modulates downstream pathogenesis <i>in vivo</i>.2020
Author(s)
Fujikawa H, Kawakami T, Nakashima R, Nasu A, Kamei S, Nohara H, Eto Y, Ueno-Shuto K, Takeo T, Nakagata N, Suico MA, Kai H, Shuto T.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 4
Pages: 725-730
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A cell-based high-throughput screening method to directly examine transthyretin amyloid fibril formation at neutral pH2019
Author(s)
Ueda M, Okada M, Mizuguchi M, Kluve-Beckerman B, Kanenawa K, Isoguchi A, Misumi Y, Tasaki M, Ueda A, Kanai A, Sasaki R, Masuda T, Inoue Y, Nomura T, Shinriki S, Shuto T, Kai H, Yamashita T, Matsui H, Benson MD, Ando Y.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 294
Pages: 11259～11275
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Auto-measure emphysematous parameters and pathophysiological gene expression profiles in experimental mouse models of acute and chronic obstructive pulmonary diseases2019
Author(s)
Nakashima R, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Suico M.A., Takeo T, Nakagawa N, Kai H, Shuto T.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: 140
Pages: 113～119
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Therapeutic potential of metformin in novel COPD mouse model with diffuse-type emphysema2019
Author(s)
Ryunosuke Nakashima, Hirofumi Nohara, Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Kasumi Maruta, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Noriki Takahashi, Aoi Nasu, Mary-Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
Organizer
ASCB|EMBO 2019 meeting
Int'l Joint Research
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