2020 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of research platform for the development of renal precision medicine
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19H03379
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
甲斐 広文 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (30194658)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年のゲノム解析技術のめざましい進歩により，疾患関連遺伝子の網羅的解析が可能となり，遺伝子情報に基づいた “Precision Medicine”の機運は様々な疾患で高まっている．遺伝性腎疾患の分野においても，次世代シーケンサーによる遺伝子解析が普及し，原因遺伝子変異の同定による正確な診断と新たな疾患分類が精力的に行われている．本年度はAlport症候群のPrecision Medicineの実現に向けて，新規Type IV collagen α5 変異モデルの作製を試みた．Alport症候群の多くは，Type IV collagen α345の三量体形成の異常により発症するが，従来の病態解析や治療薬探索には，原因タンパク質を欠失させたマウスモデルが汎用されてきた．そのため，α345(IV) 変異体による病態形成機序やそれらを標的とした治療薬開発はほとんど行われていない．そこで，新たにα5(IV) 変異体の発現を有するモデルマウス (C57BL/6Jマウス) の作製を行った．α5(IV)においてミスセンス変異を挿入したG1244Dマウス, およびExon41を欠損 (C3790G>A変異患者で生じるexon skipを模擬) させたΔExon41マウスの2種類を樹立し，病態解析を行った．その結果，G1244Dマウスは35週齢時点においても腎病態を示さなかったが，ΔExon41マウスは10週齢から顕著なアルブミン尿・タンパク尿を示す進行性の腎病態を呈した．また，本マウスは，α345(IV) 三量体の分泌を欠損し，典型的な糸球体基底膜の異常を認めた．以上，ΔExon41マウスは，α345(IV) 三量体の異常と腎障害を評価可能な新規Alport症候群モデルマウスとなることが示された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定通り，G1244Dマウス・ΔExon41マウスの作成に成功した．現在，詳細な病態解析を行なっているところではあるが，今後，Alport症候群のPrecision Medicineの実現のための先駆けのモデル動物として活用できる．
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究から，申請者らが開発したin vitro評価系が，Alport症候群の疾患病態を予測できるツールとなること，さらには，新規変異マウスをAlport症候群のPrecision Medicineの実現のためのツールとして活用できる可能性が示唆された．今後は，in vitro評価系の実施により，活性と安全性が担保された HIT 化合物を見出し，薬効を本モデルマウスの腎機能パラメーターおよび組織学的検討により評価する．また，動物モデルと併せて，既に樹立済みの AS 患者 iPS 細胞を腎オルガノイドへ分化させ，基底膜の形態および α345 (IV)発現を中心に薬効を検討する予定である．
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[Journal Article] Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome2021
Author(s)
Omachi Kohei、Kaseda Shota、Yokota Tsubasa、Kamura Misato、Teramoto Keisuke、Kuwazuru Jun、Kojima Haruka、Nohara Hirofumi、Koyama Kosuke、Ohtsuki Sumio、Misumi Shogo、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Li Jian-Dong、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Miner Jeffrey H.、Kai Hirofumi
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Development of an exon skipping therapy for X-linked Alport syndrome with truncating variants in COL4A52020
Author(s)
YamamuraT, HorinouchiT, AdachiT, TerakawaM, TakaokaY, OmachiK, TakasatoM, TakaishiK, ShojiT, OnishiY, KanazawaY, KoizumiM, TomonoY, SuganoA, ShonoA, MinamikawaS, NaganoC, SakakibaraN, IshikoS, AotoY, KamuraM, HaritaY, MiuraK, KandaS, MorisadaN, RossantiR, JuanMY, NozuY, MatsuoM, KaiH, IijimaK, NozuK.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Patent(Industrial Property Rights)] 難治性遺伝性腎疾患アルポート症候群の根治療法のための薬剤2020
Inventor(s)
甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
Industrial Property Rights Holder
甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
PCT/JP2020/034538
