2021 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of research platform for the development of renal precision medicine
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19H03379
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
甲斐 広文 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (30194658)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524)
スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、AS の治療薬開発研究に関して、世界に先駆けてType IV collagen のミスフォールディングに着目した。これまで、α345 (IV) HTS 評価系(Omachi et al, Cell Chem Biol. 2018)に加え、オリジナル天然物エキスライブラリー（本学の地域イノベーション・エコシステム事業の成果）、新規ASモデル動物、AS患者（G1244D変異）由来 iPS 細胞から分化させた腎オルガノイド（本学発生医学研究所西中村教授と連携）を用い、治療薬探索から薬効評価まで一貫した創薬プラットフォームを構築してきた。昨年度までの成果より、ヒトTypeIV collagen COL4A5遺伝子のミスセンス変異に相同するマウスType IV collagen COL4A5遺伝子G1244D変異マウスが表現型を全く示さないという大きな障壁が明らかとなった。今年度は、申請者独自のヒトType IV collagen分泌を評価するin vitro スクリーニング系において見出した新規治療薬候補(化合物X・Y・Z) に注目し、種々の検討を行った。その結果、化合物X・Yは、現在、期待の治療法の一つである駅村スキッピング療法の対象となりにくいG1107R, G1220D, G1241C, G1241V, G1244Dなどの変異に対して、薬効を示すことが示された。さらに、AS患者（G1244D変異）由来 iPS 細胞から分化させた腎オルガノイドにおいて、細胞外のヒトType IV collagenネットワークの構築を指標として、薬理効果を発揮するか否かについて検討した。その結果、腎オルガノイドの分化技術が薬理評価法としてはまだ不十分であることは否めないが、現時点では、化合物X・YによるヒトType IV collagenネットワークの改善作用は認められなかった。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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