Establishment of research platform for the development of renal precision medicine

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03379
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Kai Hirofumi 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (30194658)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524) ; スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / 創薬

Outline of Final Research Achievements

Alport syndrome is a hereditary glomerulonephritis that results from the disruption of collagen α345(IV) heterotrimerization caused by mutation in COL4A3, COL4A4 or COL4A5 genes. Many clinical studies have elucidated the correlation between genotype and phenotype, but there is still much ambiguity and insufficiency. (1) The result of cell-based α345(IV) heterotrimer formation assay was largely correlated with clinical genotype-phenotype. These trimerization assessments provide additional phenotypic considerations and may help to distinguish between pathogenic and nonpathogenic mutations. (2) Mouse models of Col4a5 Exon41 deletion, but not Col4a5 G1244D (missense mutation), exhibited renal phenotype like Alport syndrome. (3) The typeIV collagen secretion-promoting effect of compounds X and Y has mutant specificity.

Free Research Field

薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、Split NanoLucによるα345(IV)三量体評価系が患者重症度の解釈や病原性変異の同定に重要なエビデンスを提供しうることを明らかにした。また、本研究で作製したΔExon41マウスがα345(IV) 三量体の異常と腎障害を評価可能な新規Alport症候群モデルマウスとなることが示された。さらに、変異 Ⅳ 型コラーゲンの三量体分泌を促進する化合物の作用が発揮しうる変異体の種類を同定することに成功した。本研究の成果は、遺伝性疾患のプレシジョン・メディシンを推進するための先駆的な成果である。