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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of mechanism underlying dysregulation of mitochondrial quality control in the failing heart and its therapeutic strategy

Research Project

Project/Area Number 19H03383
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

西田 基宏  九州大学, 薬学研究院, 教授 (90342641)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西村 明幸  九州大学, 薬学研究院, 講師 (00457152)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsミトコンドリア品質管理 / タンパク質間相互作用 / 活性イオウ / 心臓 / ストレス抵抗性
Outline of Annual Research Achievements

食事や大気中には微量の環境親電子物質が含まれており、その累積によって疾患発症リスクが増加する可能性が指摘されている。有機水銀は水俣病の原因としてよく知られている環境親電子物質の一つであり、普段我々が摂取するマグロや鯨にも微量の有機水銀が含まれている。神経障害を発症しない微量のメチル水銀を飲水させたマウスに大動脈狭窄を行ったところ、マウスの生存率が劇的に低下した。メチル水銀曝露マウス心臓では、ミトコンドリアが著しく分裂しており、これはDrp1-filamin相互作用阻害剤(シルニジピン)を投与することで抑制された。メチル水銀はDrp1のCys624のポリイオウ鎖からイオウを奪い取ることでDrp1のGTP/GDP交換因子であるfilaminとの相互作用を増強させた。以上より、環境親電子センサーとしてのタンパク質ポリイオウ鎖の新たな役割が示された。
心筋萎縮の治療に関する研究も行った。ドキソルビシン(DOX)は様々な悪性腫瘍に有効な抗腫瘍作用を示す一方で、食欲不振や吐き気、運動不足によって廃用性筋萎縮様症状も起こしうる。TRPC3とNox2がマクロファージに多く発現していることに着目し、Raw264.7細胞株のドキソルビシン誘発性細胞死を指標に、1280種類の既承認薬の中からTRPC3-Nox2機能共役を抑制する化合物の探索を行った。その結果、ヒットした8化合物のうち、イブジラスト(気管支拡張薬)が最も強く抑制することを見出した。イブジラストはドキソルビシン投与によるTRPC3-Nox2複合体形成とそれに伴うNox2タンパク質発現増加、酸化ストレス障害、マウス体重量・組織重量の低下を顕著に抑制した。以上の結果は、TRPC3-Nox2複合体が抗がん剤投与による筋組織萎縮の原因となり、薬理学的にこれを抑制することが個体機能低下を軽減する新たな治療戦略となることを示唆している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

心筋の早期老化誘導のメカニズムとして、病態特異的なDrp1-filaminタンパク質間相互作用が起こる根底にDrp1タンパク質中のシステインポリイオウ鎖が関与することを新たに見出した。また、心筋萎縮の原因となるTRPC3-Nox2タンパク質複合体形成を抑制する既承認薬を複数同定し、薬理学的解析の新たなツールを得ることに成功した。

Strategy for Future Research Activity

我々が見出した病態特異的タンパク質間相互作用の分子制御機構を解明するとともに、心臓以外の臓器・組織においても同じ機構が働くかどうか、作用機構の普遍性を明らかにし、創薬標的としての妥当性を実証する。

  • Research Products

    (22 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 6 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Mitochondrial dynamics in exercise physiology.2020

    • Author(s)
      Tanaka T, Nishimura A, Nishiyama K, Goto T, Numaga-Tomita T, Nishida M
    • Journal Title

      Pflugers Archiv.

      Volume: 472(2) Pages: 137-153

    • DOI

      10.1007/s00424-019-02258-3.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TRPC6 regulates phenotypic switching of vascular smooth muscle cells through plasma membrane potential-dependent coupling with PTEN.2019

    • Author(s)
      Numaga-Tomita T, Shimauchi T, Oda S, Tanaka T, Nishiyama K, Nishimura A, Birnbaumer L, Mori Y, Nishida M.
    • Journal Title

      FASEB Journal

      Volume: 33(9) Pages: 9785-9796

    • DOI

      10.1096/fj.201802811R.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Depolysulfidation of Drp1 induced by low-dose methylmercury exposure increases cardiac vulnerability to hemodynamic overload.2019

    • Author(s)
      Nishimura A, Shimoda K, Tanaka T, Toyama T, Nishiyama K, Shinkai Y, Numaga-Tomita T, Yamazaki D, Kanda Y, Akaike T, Kumagai Y, Nishida M.
    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 12(587) Pages: eaaw1920.

    • DOI

      10.1126/scisignal.aaw1920.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ibudilast attenuates doxorubicin-induced cytotoxicity by suppressing formation of TRPC3-Nox2 protein complex.2019

    • Author(s)
      Nishiyama K, Numaga-Tomita T, Fujimoto Y, Tanaka T, Toyama C, Nishimura A, Yamashita T, Matsunaga N, Koyanagi S, Azuma YT, Ibuki Y, Uchida K, Ohdo S, Nishida M
    • Journal Title

      British Journal of Pharmacology

      Volume: 176(18) Pages: 3723-3738

    • DOI

      10.1111/bph.14777.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TRPC3-Nox2 axis mediates nutritional deficiency-induced cardiomyocyte atrophy.2019

    • Author(s)
      Sudi SB, Tanaka T, Oda S, Nishiyama K, Nishimura A, Sunggip C, Mangmool S, Numaga-Tomita T, Nishida M.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9(1) Pages: 9785

    • DOI

      10.1038/s41598-019-46252-2.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] TRPC channels in exercise-mimetic therapy.2019

    • Author(s)
      Numaga-Tomita T, Oda S, Nishiyama K, Tanaka T, Nishimura A, Nishida M
    • Journal Title

      Pflugers Archiv.

      Volume: 471(3) Pages: 507-517

    • DOI

      10.1007/s00424-018-2211-3.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ミトコンドリア品質管理と心筋老化制御2019

    • Author(s)
      西田基宏、田中智弘、西村明幸
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 37(12) Pages: 1959-1965.

  • [Journal Article] 酸化/還元ストレスと心臓2019

    • Author(s)
      西田基宏、西山和宏、田中智弘、西村明幸
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 72(1) Pages: 29-35.

  • [Journal Article] TRPC3/C6蛋白質シグナル複合体形成の病態生理的意義2019

    • Author(s)
      西田基宏、小田紗矢香
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 270(10) Pages: 897-902

  • [Journal Article] エレクトロンバイオダイナミクスが支える生命の生存戦略2019

    • Author(s)
      西田基宏
    • Journal Title

      月刊 細胞 特集号前書き

      Volume: 51(8) Pages: 378-379

  • [Presentation] ミトコンドリア品質維持による心筋修復2019

    • Author(s)
      西田基宏
    • Organizer
      DSANJ講演会(AMED BINDS事業拠点シンポジウム)
    • Invited
  • [Presentation] GPCRのアティピカルな機能とその医療応用2019

    • Author(s)
      西田基宏
    • Organizer
      心脈管作動物質学会(富山)
  • [Presentation] A novel strategy of drug repositioning for the maintenance of mitochondrial quality.2019

    • Author(s)
      Motohiro Nishida
    • Organizer
      Korea-Yonsei-NIPS International Joint Symposium (Seoul, Korea)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Protein-protein interaction (PPI) in cardiac tissue remodeling and metabolism.2019

    • Author(s)
      Motohiro Nishida
    • Organizer
      Special seminar in Seoul National University, Graduate School of Pharmaceutical Sciences (Seoul, Korea).
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cardiac plasticity regulated by protein-protein interactions (PPIs).2019

    • Author(s)
      Motohiro Nishida
    • Organizer
      Frontier Bioorganization Forum 2019 in KIAS (Seoul, Korea)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Targeting protein-protein interaction (PPI) as a new strategy for drug repositioning (Eco-Pharma).2019

    • Author(s)
      Motohiro Nishida
    • Organizer
      The 5th Japan-Taiwan Joint Symposium for Pharmaceutical Sciences (Taipei, China)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Protein cysteine persulfide regulates mitochondrial quality and stress resistance of the heart against environmental stress.2019

    • Author(s)
      Motohiro Nishida
    • Organizer
      The 1st International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine (Sendai, Japan).
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Targeting protein-protein interaction (PPI) as a new strategy for drug repositioning.2019

    • Author(s)
      Motohiro Nishida
    • Organizer
      Mini-Symposium: Current Topic in Pharmacology: Focusing on Receptor Signal Transduction (Mahidol, Thailand)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 自然科学研究機構生理学研究所(生命創成探究センター)心循環シグナル研究部門

    • URL

      http://www.nips.ac.jp/circulation/

  • [Remarks] 九州大学大学院薬学研究院生理学分野

    • URL

      https://physiology.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] Drp1-Filamin複合体形成阻害剤及び新規化合物2019

    • Inventor(s)
      西田基宏、西村明幸、王子田彰夫、進藤直哉
    • Industrial Property Rights Holder
      西田基宏、西村明幸、王子田彰夫、進藤直哉
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2019-103034
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ベンゾイソオキサゾール化合物2019

    • Inventor(s)
      永田龍、森泰生、森誠之、西田基宏、冨田拓郎
    • Industrial Property Rights Holder
      永田龍、森泰生、森誠之、西田基宏、冨田拓郎
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2019/018082
    • Overseas

URL: 

Published: 2021-12-27  

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