2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of mechanism underlying dysregulation of mitochondrial quality control in the failing heart and its therapeutic strategy
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19H03383
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 教授 (90342641)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心不全 / ミトコンドリア / タンパク質間相互作用 / ストレス抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
病態特異的なミトコンドリア分裂の引き金となるdynamin-related protein (Drp) 1とアクチン結合タンパク質filaminが結合する領域情報を基に、医薬基盤研・水口賢司グループにin silico解析を依頼して、シルニジピンが結合しうるDrp1タンパク質部位を予測していただいた。予測データを基にDrp1の1アミノ酸変異（mutagenesis）変異体を用いた評価を行った結果、GTPaseドメインに含まれる特定のアミノ酸１残基がシルニジピンとの結合に重要であることを見出した。シルニジピン非感受性Drp1発現細胞では、低酸素ストレス曝露によるミトコンドリア過剰分裂および細胞障害がシルニジピン処置で抑制されなくなることも確認された。Drp1-filamin複合体形成は心不全のみならず、重度の高血糖を伴う糖尿病での臓器障害や、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける骨格筋萎縮、骨髄由来マクロファージのM1分化に伴う炎症応答や炎症性腸疾患の進行に関わることもマウスで明らかにした。
さらに、心不全の重症化リスクとDrp1活性との関係についても検討した。心不全と最も関連あるリスク因子である喫煙に着目し、ラット新生児心筋細胞にタバコ副流煙を曝露させたところ、著しいミトコンドリア分裂を伴う細胞老化が誘導されることを見出した。これらの心筋ストレス応答は、シルニジピン処置およびDrp1またはfilaminのノックダウンによって有意に抑制された。興味深いことに、タバコ副流煙曝露はDrp1のC端に存在すCys624のポリ硫黄鎖を脱硫黄化（＝かさ減り）させることでDrp1活性を増大することが明らかとなり、ここに親電子性をもつ酸化型グルタチオン（GSSG）を投与し、Cys624をグルタチオン化（＝かさ増し）することで心筋老化が抑制されることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury2021
Author(s)
Marutani Eizo、Morita Masanobu、Hirai Shuichi、Kai Shinichi、Grange Robert M. H.、Miyazaki Yusuke、Nagashima Fumiaki、Traeger Lisa、Magliocca Aurora、Ida Tomoaki、Matsunaga Tetsuro、Flicker Daniel R.、Corman Benjamin、Nishida Motohiro、他20名
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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