2021 Fiscal Year Annual Research Report
HLA多型の構造的特徴に基づく皮膚特異的な過敏症リスク薬物の評価系構築
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19H03386
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
伊藤 晃成 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (30323405)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
星野 忠次 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (90257220)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | HLA / 薬物過敏症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
B*57:01マウス（B*57:01-Tg）ではアバカビル（ABC）単独に加え、CD4細胞除去とPD1欠損と組み合わせると皮膚発赤が増強することを示した。このことは、免疫寛容の抑制が過敏症マウスモデル作成に重要なことを示唆している。そこでさらに、A*31:01マウス（A*31:01-Tg）におけるカルバマゼピン（CBZ）過敏症の再現に本プロトコールを適用し、その有用性を検証した。その結果、A*31:01-TgにおいてもCD4細胞除去と抗PD1抗体を組み合わせることで初めてCBZ投与時の皮膚発赤が多型依存的に見られることが分かり、本プロトコールが多型と薬物の組み合わせの種類によらず、マウスにおける薬物過敏症の再現に有用な可能性が示された。B*57:01はフルクロキサシリン（FLX）誘発性肝障害のリスク多型としても知られている。そこで、B*57:01-Tgに上記プロトコール、すなわちCD4細胞除去とPD1欠損を組み合わせることで、FLUX投与による肝障害が再現できるか検討したが、いずれの組み合わせを行っても多型依存的な肝障害、およびCD8細胞の活性化を認めなかった。過去にB57:01-Tgでは、ABCと自然免疫活性化受容体TLR9リガンドであるCpG-ODNを併用することで、CD8細胞の肝組織浸潤を伴う肝障害が見られていたことから、CD4細胞除去とPD1欠損に加えてCpG-ODNの併用も行なったが、ここでもFLXによる多型依存的な肝障害は認めなかった。B*57:01多型保有者におけるFLX肝障害の発症確率は0.1%で、同多型保有者でのABC過敏症の発症確率50%に比べると著しく低いことから、FLX肝障害の発症にはここで検討した条件以外にもさらに未知の要因が必要な可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
他の多型と薬物の組み合わせについても並行して検討が行えている。
小胞体ストレスの重要性についても着実のその証拠を複数集めることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
小胞体ストレスの組織特異性を網羅的に調べるため、その検出方法を工夫する。
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