2021 Fiscal Year Annual Research Report
膵臓選択的送達とナノDDSが拓く新規温熱免疫療法による膵癌治療
| Project/Area Number |
19H03387
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
畠山 浩人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (70504786)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新留 琢郎 熊本大学, 大学院先端科学研究部(工), 教授 (20264210)
佐野 誠 (SanoMakoto) 日本大学, 医学部, 准教授 (70339323)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 免疫チェックポイント阻害剤 / 脂質ナノ粒子 / 腹膜播種 / 腹腔内投与 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
（1）KPC膵癌細胞同所移植、腹膜播種モデルを用いた腹腔内投与後の抗体医薬の膵臓選択的移行メカニズムの解明
令和2年度に確立したKPC膵癌同所移植モデルに免疫チェックポイント阻害剤を静脈内および腹腔内投与後、膵癌腫瘍移行量を放射性同位体標識体で評価、また免疫組織染色で組織分布を観察した。その結果、静脈内投与後は膵癌組織血管周囲のみに分布し、腹腔内投与後は腹腔内空間から浸透し膵癌組織全体に広く分布した。以上より、膵癌腫瘍においても腹腔内投与は高分子医薬を効率的に送達可能な有用な投与経路であることが示された。
（2）mRNA内封脂質ナノ粒子（LNP）による腹膜播種へのmRNA送達および機能評価
抗体医薬同様にLNPも腹腔内投与すると静脈内投与時と比較して約10倍腹膜播種腫瘍組織へ移行した。そこでルシフェラーゼをコードしたmRNAを封入したLNPを腹腔内もしくは静脈内投与後にin vivoイメージングシステムで腹腔内臓器のルシフェラーゼ発現量を評価した。静脈内投与と比較し腹腔内投与では肝臓での発現量が有意に抑えられ、腹膜播種での発現量は約50倍向上することが明らかとなった。
（3）ヒアルロン酸分解酵素をコードするmRNAの設計とin vivo機能評価
膵がんなど腹腔内腫瘍屋腹膜播種では組織間質中のヒアルロン酸が増加することで薬物の組織移行や分布を妨げる要因となっている。臨床試験でヒトに投与されているPEG化ヒアルロン酸分解酵素PEG化PH20の配列を用い、マウスのコドンに置換したものや、膜貫通部位のGPIアンカー部位を削除し細胞外への分泌を期待したΔGPI配列のmRNAを設計した。これらをLNPに封入し腹膜播種モデルへ腹腔内投与後、免疫組織染色にて腫瘍組織内でのヒアルロン酸分解酵素が発現することを確認し、設計したmRNAがin vivo腫瘍組織で機能することが確かめられた。
|
| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
