2019 Fiscal Year Annual Research Report
薬物組織移行・薬効・副作用の支配要因の変動を考慮したバーチャル臨床試験系の確立
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19H03392
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
速水 謙 国立情報学研究所, 情報学プリンシプル研究系, 教授 (20251358)
小山 智志 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 研究員 (60805761)
吉門 崇 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (70535096)
年本 広太 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別研究員 (70740504) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 薬物動態 / 個人間変動 / モデリング＆シミュレーション / 仮想臨床試験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
＊VCS を用いたスタチン類の薬物相互作用による体内動態・薬効・副作用の変動予測：代表者らが既に終了した基盤研究(S)において特に着目したスタチン類に関しては、既存のデータのみからVCS による個人間変動予測が可能と考えられる。そこで、既存のPBPK モデルに、各パラメータに個人間変動および遺伝子多型の影響を組み込むことで、臨床データを再現できるか検証を行うことで、VCS の妥当性を確認することができた。(発表論文１)
＊血漿中アルブミンとの結合の強いアニオン性化合物については、従来からのフリー体仮説では、肝臓への取り込みクリアランスの予測を行うことができないことが示された。そこで、細胞表面とアルブミンとの結合を考慮することにより、肝取り込みクリアランスをin vitroから予測する方法を提示した。(発表論文２)
＊肝臓における薬物の取り込みに関わるトランスポーターOATP1Bが、PXRを介した誘導剤のリファンピシンの繰り返し投与により誘導されることを、これまで報告されている臨床試験のデータを基に生理学的薬物速度論(PBPK)モデルにより説明することに成功した。
また、この効果を内因性のバイオマーカーの変動を基に記述することにも成功した。(発表論文３)
＊肝臓とならび薬物クリアランスに重要な役割を示す腎臓のトランスポーターを介した薬物間相互作用をin vitro 試験に基づいたパラメータ(Ki値)をもとに予測することができた。(発表論文４)
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画を以下に示すとともに、カッコ内に現在の進行状態を示す。
1)PBPK モデル上の体内動態を支配する各素過程のパラメータの平均値およびばらつきに関するデータをモデル中に組み込み、in vitro 実験などから得られた化合物に関する定量的情報と統合することで、複数の薬物の血中・組織中濃度推移を高精度で予測する。(スタチン、抗糖尿病薬、抗HCV薬を用いた解析を行い一部は論文発表まで行っている)
2)薬効・副作用標的組織内濃度と血中濃度の関係を数理モデルで記述し、さらに薬効副作用の予測のための数理モデル構築を行う。(スタチン類を用いた解析を進め、一部は論文発表も行っている)
3)上記を統合してVCS のプロトタイプを構築し、臨床試験データとの比較による検証、最適化を重ねることで、患者集団中の薬効の発現強度分布について予測精度を高める。（患者集団についての解析は次年度以後の予定であり、現在、着手しはじめている。）
4)トランスポーター機能に連動して血中濃度が変動する血中・尿中の内在性化合物の挙動を記述するPBPKモデルを構築し、ある患者集団モデルの定義づけに役立てる足掛かりとする。（すでにコプロポルフィリン（肝トランスポーターのバイオマーカー）、Nメチルニコチナマイド（腎トランスポーターのバイオマーカー）の血中濃度、尿中排泄の解析を行い、バイオマーカーになりえるという証拠をつかんでいる。すでに一部は論文を投稿中である）
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目指すVCS のアウトプットは、ある患者集団における薬物の薬効・副作用の強度分布であり、体内動態のみに留まらず、具体的な事象の有無を予測することを目的とする。それらの標的として今後の研究は、創薬上、比較的汎用性が高く、現状の予測が困難と考えられる肝臓のＣ型肝炎ウイルスを標的とする薬剤の薬効、薬剤誘導性肝障害の発生に焦点をあてる。薬物の臓器内濃度と薬効・副作用発現を関連付ける適切な数理モデルを本研究で構築し、それをVCS システムに組み込むことにより目的を達成できると確信している。
本研究の成果として、製薬会社が各自の創薬化合物のデータを用いて汎用性の高いシステムであるVCS を運用できる環境を提供することで、広く創薬業界で標準化される予測パッケージとして利用されることを期待しており、創薬産業への波及効果は大であると考えている。
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