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2021 Fiscal Year Final Research Report

Development of Therapeutics for Mitochondrial Impairment in Autism Spectrum Disorders

Research Project

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Project/Area Number 19H03406
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

Fukunaga Kohji  東北大学, 薬学研究科, 名誉教授 (90136721)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松崎 秀夫  福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)
川畑 伊知郎  東北大学, 薬学研究科, 特任准教授 (30579743)
篠田 康晴  東北大学, 薬学研究科, 助教 (70806405)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords難治性希少疾患 / 自閉スペクトラム症 / ミトコンドリア障害 / アミノレブリン酸 / オキシトシン / 酸化ストレス / 海馬 / 記憶
Outline of Final Research Achievements

We used autism spectrum disorder (ASD) rats by exposure to prenatal valproic acid (VPA; 600 mg/kg, p.o.) on embryonic day (E) 12.5. The oxidative stress was increased in the hippocampus after birth. This was accompanied by aberrant enzymatic activity in the mitochondrial electron transport chain. ASD behaviors were rescued by chronic oral administration of 5-aminolevulinic acid and intranasal administration of oxytocin. 5-ALA but not OXT treatment ameliorated oxidative stress and mitochondrial dysfunction in ASD rats. Microarray analyses revealed that VPA exposure altered gene expression, a part of which is involved in key features including memory. OXT partly improved the expression of these genes, which were predicted to interact with those involved in social behaviors and hippocampal-dependent memory. Collectively, the present study documented molecular profiling in neurotransmission related to ASD and support the mechanism improved by chronic treatments with 5-ALA or OXT.

Free Research Field

難治性希少疾患

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

自閉スペクトラム症(ASD)の頻度は約1%で、男性有意に発症する難治性小児疾患である。私達は ASDモデルである胎児期バルプロ酸暴露ラット(VPA暴露ラット)を用いて、脳内酸化ストレスの亢進の機序を明らかにした。天然アミノ酸であるアミノレブリン酸が酸化ストレス、ミトコンドリア障害を改善することを実証した。一方、臨床試験が実施されているオキシトシンの作用機序を遺伝子マイクロアレイ解析により明らかにした。アミノレブリン酸は天然アミノ酸であり、安全なサプリメントとして新しい改善方法を提唱した。さらに、オキシトシンの作用機序を明らかにすることで、ASDの治療法の開発に貢献した。

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Published: 2023-01-30  

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