2021 Fiscal Year Annual Research Report
Non-tumor suppressor roels of RASSF in RAS signaling
| Project/Area Number |
19H03414
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
畑 裕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80313237)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | シグナル伝達 / がん / 老化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍抑制分子RASSF6と、転写因子TEADと共役し発がんに関係するTAZとYAP1（腫瘍抑制シグナルHippo pathwayにより負に制御される分子として知られる）に、関連して以下の成果を上げた。
RASSF6結合分子UNC119が活性型RASに結合して、RASとRASSF6の結合を強めることを見出した。これにより活性型RAS存在下でRASSF6-MDM2-p53 axisが活性化され、RASによる発がんが抑制される。また、RASSF6が細胞質と細胞核を行き来すること、DNA損傷刺激が入るとCDK9により細胞核内蛋白質BAF53がリン酸化され、リン酸化されたBAF53がRASSF6をトラップするため、RASSF6は細胞核に集積することを見出した。細胞核内でRASSF6はさらにBAF60a、p53を含む複合体を作り、p53標的遺伝子転写を活性化し、DNA修復、細胞死を誘導する。
Rassf6 KOマウス胎児由来線維芽細胞においてRASによる腫瘍増殖が増強すること、Rassf6ノックアウトマウスではNF-kBシグナルが亢進し炎症反応が増強することを明らかにした。
Chemical biology手法により、ヒトがんの悪性化に寄与することが知られていたCSE1LがTAZの細胞核移送に関わること、TAZとCSE1Lが協働的に作用してがんを悪性させることを明らかにした。
細胞を熱ショックに曝露するとSRCが活性化し、YAP1を負に制御するキナーゼLATSと脱リン酸化酵素を含む凝集体が形成され、LATSの活性が抑制され、YAP1が細胞核に集積しNF-kBシグナルを増強すること、YAP1がPKCによってリン酸化されると、リン酸化されたYAP1の多くは細胞質に移行するが、一部はSUMO化して細胞核に留まり、TEADではなくp73と共役し、腫瘍抑制的に働くことを明らかにした。
|
| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
