Role of ubiquitin-ligases in neural network and metabolism

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03422
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Toyofuku Toshihiko 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (60322179)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / LRRK2 / ミトコンドリア代謝 / ユビキチン・リガーゼ

Outline of Final Research Achievements

Disorder of mitochondrial metabolism is involved in the pathogenesis of Parkinson disease. We found that LRRK2, one of the causal gene for Parkinson disease, regulates mitochondrial metabolism through mitochondria ubiquitin ligases located in mitochondria. In the neural network, axonal transport of mitochondria from cell body to synaptic end is required for the maintenance of proper metabolism of neural network. Kinase active LRRK2, genetic mutation identified in Parkinson disease, decreased metabolism through suppressing mitochondrial transport. This suppression of mitochondrial transport was caused by the LRRK2-mediated suppression of mitochondrial ubiquitin ligases. Thus, our results demonstrated that LRRK2 regulated network formation through mitochondrial ubiquitin ligases, thereby suppressing the axonal mitochondrial transport.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ミトコンドリアは細胞内代謝とりわけエネルギー産生における中心的器官である。細胞の運命決定機構としても重要な役割のあるミトコンドリアは多くの疾患とりわけ神経変性疾患において、その機能異常と病態の関連が報告されてきている。申請者らはパーキンソン病の病態に原因遺伝子であるLRRK2がミトコンドリア・ユビキチン・リガーゼ活性の過剰増加によるエネルギー代謝の低下を見出した。この知見よりLRRK2の機能制御を行う薬剤の開発によりパーキンソン病の治療に寄与することが見出された。