2021 Fiscal Year Annual Research Report
免疫ドミナンス制御機構の分子メカニズムと生物学的意義の解明
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19H03423
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岡崎 一美 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (50452339)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 免疫偏向性 / LAG-3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫偏向性はT細胞の応答が抗原内の特定のエピトープに偏っておこる現象であり、免疫システムの根源的な命題の一つと言えるが、免疫偏向性が生じるメカニズムは謎に包まれている。最近、抑制性免疫補助受容体LAG-3がMHCクラスIIへの親和性が高いペプチドに対するT細胞の応答を選択的に抑制することを見出した。さらに、安定な自己抗原MHCクラスII複合体に応答するT細胞が負の選択を逃れて末梢に存在すること、その活性化をLAG-3が抑制するために、自己免疫疾患の発症が回避されていることを明らかにした。そこで本研究課題では、免疫実験、自己免疫モデル等を用いて、LAG-3が免疫偏向性を緩和し、免疫応答の多様性を確保しているという仮説を検証することにより、免疫偏向性が生じるメカニズムおよび免疫偏向性の生物学的意義を明らかにすることを試みる。
LAG-3によって応答が強く抑制され、かつ、MHCクラスIIに提示させた際にLAG-3との結合が確認できた自己抗原由来ペプチドについて、アミノ酸変異ペプチドを作製してLAG-3との結合能を評価することにより、抗原性は維持しつつ、LAG-3との結合能を失う変異を探索した。当該自己抗原ペプチドを認識するTCRを複数クローニングしてTCRを欠くT細胞株に導入し、各アミノ酸変異ペプチドに対する反応性を評価することにより、各TCRが認識するペプチドレジスターを解析した。また、各TCRを発現するT細胞の各アミノ酸変異ペプチドに対する反応について、LAG-3感受性を評価した。さらに、FGL1という分子がLAG-3の別のリガンドとして他のグループによって報告されていることから、安定なペプチドMHCクラスII複合体によるLAG-3の抑制機能へのFGL1の関与を検討した。その結果、FGL1との結合はLAG-3によるT細胞の抑制に不要であることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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