低頻度バリアントに重点をおくアルツハイマー病の発症に関与する遺伝子の探索法開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03425
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 辻 省次 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70150612)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469) ; 田中 真生 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (30774252) ; 石浦 浩之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40632849)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / rare variants / association study

Outline of Annual Research Achievements

疾患発症に関わる遺伝子の探索は，単一遺伝子疾患に対しては，家系の連鎖解析から出発するpositional cloningが，多因子疾患に対してはゲノムワイド関連解析 (genome-wide association study, GWAS)が行われる．エクソン上には，非同義置換に限定しても，膨大な数の変異が存在する．関連解析では，個々の変異毎に，疾患群と対照群の間で検定を行うが，変異の数に対応した多重検定の補正が必要になり，有意水準としてのp値が極めて小さくなり，検出力を確保するために，巨大なサンプルサイズが必要となる．この課題を克服するために，permutation testingにより，有意水準としてのp値を定めることにより，検出力を高めることを目指した．本研究では， exome解析が完了している孤発性アルツハイマー病患者446例，認知機能正常な高齢健常者446例のexome解析データを用いて，permutation testingによりアルツハイマー病に関連する可能性があると評価される遺伝子を見出した．この遺伝子は，pseudogeneが存在すること，GC率が高い領域が含まれていることから，精度の高いexome解析が必要であることが判明し，exon capture，library作成の最適化を行い，新規に，孤発性アルツハイマー病患者262例，認知機能正常な高齢健常者260例を用いてexome解析を実施し，想定された通りの精度の高いデータを得た．このデータを用いて，permutation testingに基づくp値を定め，関連解析を実施した．当初見出していた候補遺伝子については有意な関連は確認されなかったが，関連が示唆される複数の遺伝子が示された．本研究では，permutation testing により，小さいサンプルサイズであっても検出力を確保できることを示した．

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。