2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of novel functions of VCP, a major ATPase in the cell
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19H03435
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
垣塚 彰 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80204329)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | VCP/p97 / 前立腺細胞 / フェロトーシス / GSH |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、可溶性ATPaseの中で最も豊富に存在するVCPが果たす細胞・生体での新たな機能の解明と、我々が独自に開発したVCPのATPase活性を特異的に阻害する化合物KUS(KyotoUniversitySubstance)を用いて疾患モデルへの介入実験を行うことを目的とし、本年度は、以下の結果を得た。
昨年度のまでの解析でVCPが感知しているアミノ酸の減少はグルタミンの減少であること、他のアミノ酸がなくグルタミンのみが存在するとVCP蛋白質が凝集体から遊離してフリーになることで、急激な細胞死が誘導されることが判明した。また、この時、シスチンが存在するとVCP蛋白質がフリーになっても細胞死が誘導されないことが判明し、その時に減少するシスチンの代謝産物がGSHであること、それが、ROSの消費に使われるためであることが判明した。一方、GFPを融合したVCPは凝集体に移行しないことが明らかになった。そこで、本年度は、GFPを融合した野生型VCPおよびATPase活性を持たないVCP(K524A)をアミノ酸フリーの培地で発現させたところ、GFPを融合したVCPが細胞質に存在すると、そのATPase活性に関わらず、ミトコンドリアの膜電位が維持され、その結果、ROSの産生が亢進し、GSHレベルが現象することを見いだした。これらの結果から、細胞質にVCPが存在することが、ミトコンドリアの活性を維持すること、さらに、アミノ酸が減少した培地では、VCPが凝集体を形成することで、ミトコンドリアの活性が抑制され、結果、細胞内のROSの上昇とGSHの消費が抑制されることが明らかになった。
一方、KUSの投与によって、心不全モデルで、心蔵の収縮機能が劇的に回復することを見いだした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A novel VCP modulator KUS121 exerts renoprotective effects in ischemia-reperfusion injury with retaining ATP and restoring ERAD-processing capacity.2022
Author(s)
Hata Y, Date R, Fujimoto D, Ikeda HO, Umemoto S, Kanki T, Nishiguchi Y, Mizumoto T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Kakizuka A, Mukoyama M, Kuwabara T.
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Journal Title
Am J Physiol Renal Physiol
Volume: 322
Pages: F577-F586
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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