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2019 Fiscal Year Annual Research Report

生体組織の伸縮性を生み出すしくみの研究

Research Project

Project/Area Number 19H03439
Research InstitutionKansai Medical University

Principal Investigator

中邨 智之  関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords細胞外マトリックス / 弾性線維 / 老化 / 組織再生
Outline of Annual Research Achievements

我々の生体組織の伸縮性は、弾性線維という細胞外マトリックスが担っている。弾性線維の分解・劣化が肺気腫、動脈中膜硬化などの老化関連疾患や皮膚のたるみなどの直接原因であるため、弾性線維の形成・維持の機構解明は高齢化社会における極めて重要な課題である。しかし弾性線維のターンオーバーは極めて遅く、その再生は困難とされている。これまで申請者は弾性線維形成に必要なプロセスを研究し、それぞれのプロセスに必須のタンパク質を同定してきた。本研究では、それらの生体内での機能と動態を明らかにするとともに、弾性線維の維持機構、弾性線維再生がおこる条件等を解明する。
1)マトリセルラータンパク質Fibulin-4によるマトリックス架橋酵素リシルオキシダーゼ(LOX)の活性化機構の解明
LOXは組織の伸縮性に必要なエラスチンだけでなく、組織の硬さと強度を決めるコラーゲン線維の架橋も行う酵素であるが、Fibulin-4がその酵素活性に必要であるという決定的な証拠を得た。その分子機構を解明することにより、新たな細胞外マトリックス架橋の調節メカニズムを明らかにした。またFibulin-4がエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ、LOX活性化に寄与することも見出した。
2)循環する弾性線維形成タンパク質の弾性線維形成・維持における役割の解明
弾性線維形成がおこるのは成長期までとされているが、申請者は成体・成人の組織にもFibulin-5が多く発現し、血中に高濃度のFibulin-5が循環していることを見出した。今年度はさらに他の弾性線維形成因子の測定系を作成した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マトリセルラータンパク質Fibulin-4が細胞外マトリックスの形成に必須であることはそのノックアウトマウスが生下時に大動脈破裂等で死亡することから明らかであったが、その分子メカニズムはこれまで不明であった。今回、エラスチンとコラーゲンの分子間架橋を行う重要な酵素LOXの活性そのものにFibulin-4が必須であることを明らかにした。これはマトリックス生物学において重要な発見であり、現在論文を投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

Fibulin-4によるLOX活性化の分子メカニズムをさらに明らかにするとともに、LOXコンディショナルノックアウトマウスを作成して解析する。またFibulin-4がエンドサイトーシスにより細胞に取り込まれることがわかったので、その受容体を同定する。

  • Research Products

    (4 results)

All 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] University of North Carolina/Washington University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      University of North Carolina/Washington University
  • [Journal Article] Developmental and age-related changes to the elastic lamina of Bruch's membrane in mice.2019

    • Author(s)
      1.Mori H, Yamada H, Toyama K, Takahashi K, Akama T, Inoue T, Nakamura T
    • Journal Title

      Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

      Volume: 257 Pages: 289-301

    • DOI

      10.1007/s00417-018-4184-5

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Essential function of Fibulin-4 in lysyl oxidase activation.2019

    • Author(s)
      Tomoyuki Nakamura
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 弾性線維形成のしくみ ~弾性線維形成タンパク質と日光弾性線維症の発症メカニズム2019

    • Author(s)
      中邨智之
    • Organizer
      第41回日本光医学・光生物学会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27  

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