• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2020 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanism of tissue elasticity development

Research Project

Project/Area Number 19H03439
Research InstitutionKansai Medical University

Principal Investigator

中邨 智之  関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords細胞外マトリックス
Outline of Annual Research Achievements

我々の生体組織の伸縮性は、弾性線維という細胞外マトリックスが担っている。弾性線維の分解・劣化が肺気腫、動脈中膜硬化などの老化関連疾患や皮膚のたるみなどの直接原因であるため、弾性線維の形成・維持の機構解明は高齢化社会における極めて重要な課題である。しかし弾性線維のターンオーバーは極めて遅く、その再生は困難とされている。これまで報告者は弾性線維形成に必要なプロセスを研究し、それぞれのプロセスに必須のタンパク質を同定してきた。本研究では、それらの生体内での機能と動態を明らかにするとともに、弾性線維の維持機構、弾性線維再生がおこる条件等を解明する。
1)マトリセルラータンパク質Fibulin-4によるマトリックス架橋酵素リシルオキシダーゼ(LOX)の活性化機構の解明
LOXはコラーゲンおよびエラスチンを架橋する酵素であり、膠原線維と弾性線維の形成に必須である。LOX遺伝子欠損マウスとFibulin-4遺伝子欠損マウスの表現型が同じであることからFibulin-4とLOXの関わりが想定されていたが、これまでその機構は謎であった。今回、LOXがゴルジ体において銅イオンを取り込むためにFibulin-4が必須の役割を果たすことを明らかにした。さらに、細胞外に分泌されたFibulin-4を取り込んでゴルジ体まで逆輸送する経路があることも見出した。
2)循環する弾性線維形成タンパク質の弾性線維形成・維持における役割の解明
弾性線維形成がおこるのは成長期までとされているが、報告者は成体・成人の組織にもFibulin-5が多く発現し、血中に高濃度のFibulin-5が循環していることを見出した。これまでに他の弾性線維形成因子の測定系を確立し、ヒト血清サンプルを収集している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

リシルオキシダーゼ(LOX)はコラーゲンやエラスチンといった「建築資材」どうしを共有結合で架橋する酵素であり、細胞外マトリックス構築の鍵となる分子である。分泌タンパク質Fibulin-4の機能がLOX活性化であること、しかもその働きの場がゴルジ体であることは意外性のある重要な発見である。この内容はScience Advances誌に発表した。

Strategy for Future Research Activity

一旦分泌されたタンパク質がエンドサイトーシスで取り込まれてゴルジ体まで逆輸送され、酵素を活性化するという例は他にない。Fibulin-4受容体の同定をはじめ、この経路の解明を今後行っていく。また、平滑筋特異的Fbln4コンディショナルノックアウトマウスは上行大動脈瘤を来し、ACE阻害薬やARBによって大動脈瘤の形成が抑止できることが発表されている。そのメカニズムは未だ不明であるが、LOXの機能不全が上行大動脈瘤に関わっているのかどうかを明らかにするため、平滑筋特異的Loxコンディショナルノックアウトマウスを作成して解析する予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of North Carolina/Washington University School of Medicine(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      University of North Carolina/Washington University School of Medicine
  • [Journal Article] Association of Development of Solar Elastosis with Increased Expression of Fibrillin-1, LTBP-2 and Fibulin-4 in Combination with Decreased Expression of LTBP-42021

    • Author(s)
      Makino T、Kagoyama K、Murabe C、Nakamura T、Shimizu T
    • Journal Title

      Acta Dermato Venereologica

      Volume: 101 Pages: adv00372

    • DOI

      10.2340/00015555-3738

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A matricellular protein fibulin-4 is essential for the activation of lysyl oxidase2020

    • Author(s)
      Noda Kazuo、Kitagawa Kaori、Miki Takao、Horiguchi Masahito、Akama Tomoya O.、Taniguchi Takako、Taniguchi Hisaaki、Takahashi Kazuaki、Ogra Yasumitsu、Mecham Robert P.、Terajima Masahiko、Yamauchi Mitsuo、Nakamura Tomoyuki
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 6 Pages: eabc1404

    • DOI

      10.1126/sciadv.abc1404

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Serum latent transforming growth factor-β binding protein 4 as a novel biomarker for idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis2020

    • Author(s)
      Kinoshita Yoshiaki、Ikeda Takato、Kushima Hisako、Fujita Masaki、Nakamura Tomoyuki、Nabeshima Kazuki、Ishii Hiroshi
    • Journal Title

      Respiratory Medicine

      Volume: 171 Pages: 106077~106077

    • DOI

      10.1016/j.rmed.2020.106077

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 循環器病学基礎研究の歴史をたどる ~ 生理学から分子生物学へ ~2020

    • Author(s)
      中邨智之
    • Organizer
      第84回日本循環器学会学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi