2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms determining the wide spectrum of hepatocytic tumors
| Project/Area Number |
19H03448
|
|---|
| Research Institution | Asahikawa Medical College |
|---|
Principal Investigator |
西川 祐司 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90208166)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
後藤 正憲 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00432203)
人見 淳一 旭川医科大学, 医学部, 助教 (40568664)
藤井 裕美子 旭川医科大学, 医学部, 助教 (30722334)
田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70596155)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 肝腫瘍 / 肝細胞癌 / 胆管細胞癌 / 混合型肝癌 / 分化転換 / 脱分化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
1．p53遺伝子の欠損は肝細胞の分化転換と脱分化を介して、肝細胞性腫瘍に胆管癌もしくは混合型肝癌の表現型を付与することが明らかになった。脱分化の過程で、YAPの活性化とMycとの相互作用、ERKの脱リン酸化、活発なエピゲノム変化が起こることが証明された。以上の結果を論文としてまとめることができた（Liu et al. Cancer Sci, in press）。
2．昨年度に引き続き、p53ノックアウトマウス肝細胞のin vitro形質転換系により、HRAS、Myc、AKT、NICDなどを組み合わせた腫瘍細胞株を作製した。これらの一部は同所移植が可能であり、肝細胞癌、胆管癌、混合型肝癌、脱分化癌などの表現型を示した。最近、脱分化癌において軟骨分化の所見が得られ、肝細胞性腫瘍表現型の多彩性が明らかになった。
3．マウス肝硬変再生結節のクローン性について、実験的証拠が得られた。また、慢性肝傷害における肝細胞再生性増殖にプロリン代謝の変化が関連していることが明らかになり、現在、検討を進めている。
4．マウス四塩化炭素慢性傷害で発生した肝腫瘍の網羅的エピゲノム解析を行い、肝腫瘍において主として脱メチル化が起こっていることが判明した。5ヒドロキシメチルシトシン免疫組織化学で、腫瘍において脱メチルが行っていることを確認することができた。また、複数の遺伝子の変化を同定した。
5．アデノ随伴ウイルスベクターを用い、肝細胞特異的にMyc阻害蛋白MadMycを発現させる実験を行い、急性肝傷害後の肝細胞再生性増殖におけるMyc活性化の重要性を証明することができた。一方、肝細胞はMyc非依存性に増殖できることも明らかになり、プロリン代謝酵素PRODHの抑制の意義について調べている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝腫瘍の腫瘍の表現型を決定する上での癌抑制遺伝子p53の役割を検討し、MycだけでなくYAPとの関連性が明らかになり、研究が進展した。マウス肝細胞をin vitroで形質転換し、同種移植が可能な肝細胞癌、混合型肝癌、胆管癌細胞株が多数得られた。Rainbowマウス肝細胞スフェロイドを用いた解析を進めている。さらに慢性肝傷害に伴う肝腫瘍のメチル化異常についての網羅的解析を行うことができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果を踏まえ、さらに検討を進めていく。肝腫瘍表現型決定における分化転換と脱分化の分子メカニズムについて、より明確にしていく。また、慢性肝傷害モデルにおける肝腫瘍発生にエピゲノム変化がどのように関わっているかについて新たな知見を得たい。
|
