2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms determining the wide spectrum of hepatocytic tumors
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19H03448
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
西川 祐司 旭川医科大学, その他, 学長 (90208166)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
後藤 正憲 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00432203)
藤井 裕美子 旭川医科大学, 医学部, 助教 (30722334)
田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70596155)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肝腫瘍 / 肝細胞癌 / 胆管細胞癌 / 混合型肝癌 / 分化転換 / 脱分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. Nestinは肝細胞の脱分化に関連し、混合型肝癌の発生に関与すると考えられているが、マウス肝腫瘍の免疫組織化学的検討の結果、nestin発現は胆管方向への分化に伴うものであり、必ずしも脱分化と関連していないことが示唆された。また、nestinは培養肝細胞の胆管上皮方向への分化転換に伴い発現するが、その発現レベルはMKK7ノックアウト肝細胞で抑制されることが判明し、nestin発現はJNK-c-Jun経路により制御される可能性が示唆された。
2．AAV8感染によりp53をノックアウトしたマウス肝細胞にトランスポゾンシステムを用いて種々の癌遺伝子を導入し、多数の形質転換細胞株を得た。これらを同系マウス肝に移植し、腫瘍を形成させ、それらの表現型を解析した。その結果、肝細胞から脱分化、分化転換、EMTなどにより多彩な腫瘍が形成されることが明らかになった。
3．肝硬変に伴うマウス肝腫瘍の全エクソーム解析、遺伝子メチル化解析のデータを詳細に検討した。その結果、腫瘍において脱メチル化し、発現が亢進する遺伝子としてRac2が同定され、現在その意義について検討を進めている。
4．本研究における我々の一連の検討の中で、癌遺伝子Mycが肝細胞性腫瘍の増殖および脱分化にきわめて重要であることが明らかになった。しかし、肝再生におけるMycの意義については不明の点が多い。我々はMycを抑制するキメラタンパクMadMycを肝細胞特異的に発現させる系を用い、部分肝切除後早期に見られる劇的な肝細胞増殖は完全にMyc依存性であることを証明した。また、Myc非依存性の緩徐な肝細胞増殖がMyc抑制下の肝再生を代償することを明らかにした。さらに、肝再生および肝腫瘍細胞増殖におけるプロリン代謝の重要性についても知見を得た。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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