2021 Fiscal Year Final Research Report

The role of autophagy in the maintenance of genomic stability and tumor suppression

Research Project

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Project/Area Number	19H03454
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	Kawabata Tsuyoshi 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (60734580)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	安井孝周名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) 海野怜名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (40755683)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	オートファジー / ゲノム安定性の維持 / 複製ストレス / 発がん
Outline of Final Research Achievements	Autophagy maintains tissue homeostasis and prevents carcinogenesis. In this study, we show that disruption of autophagy leads to dysfunction of the Fanconi anemia pathway and genomic instability associated with replication stress. In autophagy-deficient cells, the expression of the FA protein FANCF was decreased due to epigenetic changes. Comprehensive genome-wide analysis revealed that autophagy deficiency induces copy-number variations in genomic regions encoding multiple cancer-suppressor genes, and results in decreased expression of these genes. This indicates that autophagy deficiency causes genetic and epigenetic abnormalities due to defects in the FA pathway, leading to loss of function of other tumor suppressors and promotion of early tumorigenesis. This study proposes a mechanism by which cancer cells arise from normal cells via abnormalities in autophagy, contributing to develop applications to new cancer prevention and treatment.
Free Research Field	細胞生物学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	オートファジーは様々な疾患を予防する生体防御機構として働く。がんを防ぐ働きもあるが、様々な要因によりオートファジーの低下が起きる事が知られており、それが関連疾患に繋がる可能性が指摘されている。これまでに、ミトコンドリアの異常などがオートファジー欠損に伴う腫瘍形成の原因と考えられていたが、それが発がんに繋がる詳細なメカニズムはよく分かっていなかった。本研究では、オートファジーの異常が、がんの原因となりうるゲノム情報の変化を引き起こすメカニズムを解明した。これは新しいがん予防およびがん治療の方策を立てる際の道しるべとなるのため、続く研究により大きな社会還元が期待される。