2021 Fiscal Year Annual Research Report
全胸腺ストロマ細胞の分子理解にもとづくT細胞分化機構の解明
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19H03485
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
新田 剛 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 胸腺 / T細胞 / 線維芽細胞 / TCR / 自己免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、胸腺を構成する全てのストロマ細胞サブセットを同定し、その機能を理解することをめざした。特に、これまで機能が不明であった線維芽細胞に着目し、胸腺組織形成におけるオーガナイザーとしての機能や、T細胞レパトア選択と免疫自己寛容における役割を検証した。
①マウスの胸腺から胸腺上皮細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞などを単離し、RNA-seq解析を行った。また、独自の細胞分画調製法を用いて、皮膜と髄質の線維芽細胞サブセットを単離し、それぞれの特徴を明らかにした。髄質線維芽細胞（mFb）は、ケモカインや細胞外プロテアーゼを含む独自の遺伝子発現パターンを有することが明らかとなった。
②mFbに高発現するLymphotoxin beta receptor (LTbR) についてfloxマウスを作製し、Twist2Cre系統との交配によって線維芽細胞特異的LTbR CKOマウスを作製した。LTbR CKOマウスでは、mFb数が減少し、機能遺伝子の発現が著しく低下した。また、LTbR CKOマウスでは、mFb特有の遺伝子の発現が低下し、それらの遺伝子産物に対する自己抗体が血液中に検出され、複数の臓器に自己免疫病態がみられた。すなわち、LTbRによってmFbに発現誘導されるタンパク質は、中枢性免疫寛容を誘導するための自己抗原として機能することが示唆された。
③LTbR CKOマウスの胸腺では、髄質上皮細胞（mTEC）の数が減少しており、これも中枢性免疫寛容の破綻の一因と考えられた。mTECを欠損するマウスではmFbの数や遺伝子発現に変化がみられないため、mFbはmTECよりも上位のヒエラルキーに位置するストロマ細胞であり、mTECの分化や維持を制御することが示唆された。
④上記の細胞群に加えて、中皮細胞や血管平滑筋細胞についても遺伝子発現解析を行い、全胸腺ストロマ細胞の同定と特徴づけに成功した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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