The Regulome controls adaptive lymphocyte development and DNA recombinase Rag1/Rag2 expression

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03487
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Miyazaki Masaki 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (80403632)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 獲得免疫 / Rag1 Rag2 / T, B細胞 / 遺伝子再構成 / エンハンサー / ゲノム構造 / 転写因子 / E2A

Outline of Final Research Achievements

Adaptive immunity relies on Rag-mediated assembly of T cell receptor (TCR) and immunoglobulin (Ig) genes. The expression of the Rag1 and Rag2 (Rag1/2) is stringently controlled in a cell type-specific manner during lymphocyte development. However, it remains unclear how Rag1/2 expression is regulated at a mechanistic level. Here, we used multiple in vivo approaches to identify T and B cell-specific regulatory elements that form Rag super-enhancers (SEs) and are essential for V(D)J recombination of TCR and Ig genes. Binding of E2A/E-proteins to the regulatory elements induces cohesin-mediated looping between enhancer, promoter, and anchor regions, resulting in large-scale topological changes for Rag SE formation. Also, E2A and E-protein binding facilitates compartment switching of the Rag1/2 gene cluster. Overall, our results demonstrate the importance of E-proteins in orchestrating the SEs that drive the tightly regulated Rag1/2 expression in adaptive immunity.

Free Research Field

免疫学　遺伝子発現制御

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

T細胞受容体やB細胞の抗体の遺伝子再構成は、獲得免疫による多様で特異的な免疫反応に必須であり、この再構成を行うRag1/2の発現制御機構を解明することは、獲得免疫の本質をどうやって手に入れたのかを解明する重要な鍵となる。本研究ではT, B細胞におけるRag1/2遺伝子のエンハンサー領域を同定し、その領域が転写因子E2Aによるエンハンサー活性制御に依存していることを見出した。このことは、獲得免疫の特徴であるRag1/2発現が特定の転写因子により誘導され、これがVDJ遺伝子再構成という多様性獲得に大きく貢献しており、この分子機構が獲得免疫の始まりであると提唱したい。