2019 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
19H03491
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Science |
|---|
Principal Investigator |
久保 允人 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (40277281)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮内 浩典 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (50619856)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | インフルエンザ / ワクチン / 広域中和抗体 / B細胞抗原決定基 / T細胞抗原決定基 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
インフルエンザウイルスによるパンデミックは人類にとって最大級の脅威とも言える。これを防ぐ最も有効な手段はワクチンである。本研究は、ワクチン株とは異なるウイルスや不連続抗原変異を起こしたウイルスに対しても有効性が見込める広域反応性中和抗体に着目し、この抗体を人為的に誘導できるユニバーサルワクチンの開発を目指している。この目的を達成するため、本研究計画ではこの広域反応性中和抗体が生み出される肺での微小環境を解明するとともに、広域反応性中和抗体が認識する抗原決定基を明らかにしていく。 本年度はインターフェロン（IFN）やIL-6などのサイトカインの役割を解析するため、サイトカイン欠損マウスパネル（IFNaR, IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-12, IL23, IL-27, DMPS(IL-33, TSLP, IL-25)を用い、広域反応性中和抗体の誘導を検討した。H1N1 2009パンデミック株の感染によって感作したマウスより得た肺胞洗浄液を、非感染ホストに導入した後、季節性株H1N1 PR8に感染させることで広域中和活性を評価した。IL-6欠損マウスは、ウイルス株特異的中和抗体・広域反応性中和抗体いずれにも減弱が認められた。一方、IL-4欠損マウスやB細胞特異的IL-4受容体欠損マウスでは、広域反応性中和抗体産生にのみ顕著な減弱が認められた。また、濾胞性ヘルパーT（TFH）細胞より産生されるIL-4を欠く遺伝子改変マウス（CNS-2欠損マウス）においても、同様に広域反応性中和抗体の誘導抑制がおこることから、広域反応性中和抗体の誘導には濾胞性T細胞由来のIL-4が重要であることが明らかとなった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、株が異なるインフルエンザウイルスや不連続抗原変異を起こしたウイルスに対して有効性が見込める広域中和抗体に着目し、この抗体を人為的に誘導できるユニバーサルワクチンの開発を目的とする。これまでの解析から広域反応性中和抗体の誘導は、不活化ワクチンでは起こらず、ウイルスの増幅過程が必要であることが証明された。本年度はインターフェロン（IFN）やIL-6などのサイトカインの役割を解析するため、サイトカイン欠損マウスパネル（IFNaR, IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23, IL-27, DMPS(IL-33, TSLP, IL-25)を用い、広域反応性中和抗体の誘導を検討した。H1N1 2009パンデミック株の感染によって感作したマウスより得た肺胞洗浄液を、非感染ホストに導入した後、季節性株H1N1 PR8株に対する中和活性を測定することで評価した。IL-6欠損マウスは、型特異的中和抗体・広域反応性中和抗体いずれに減弱が認められた。一方、IL-4欠損マウス・B細胞特異的IL-4受容体欠損マウスでは、広域反応性中和抗体でのみ顕著な減弱が認められた。また、濾胞性ヘルパーT（TFH）細胞より産生されるIL-4を欠く遺伝子改変マウス（CNS-2欠損マウス）においても、同様の中和抗体の誘導抑制がおこることから、広域中和抗体の誘導には濾胞性T細胞由来のIL-4が重要であることを証明した。
IL-4産生するTFHを選択的に誘導するT細胞抗原決定基の解析を同時並行で行ってきた。現状、これまで解析してきたエピトープは、IFN-γ産生するTFHを優位に誘導することから、目的のエピトープは見つかっていない。ただ、IFN-γを産生するTFH細胞を誘導するT細胞抗原決定基が、IL-4にも活用できる可能性があるので、次年度はこの解析をさらに進める。
|
| Strategy for Future Research Activity |
我々はインフルエンザウイルス核蛋白特異的テトラマーを認識するTCRレパトワの解析から、異なるT細胞の抗原決定基に結合するペプチドを使うことにより、IFN-γを産生するTH1細胞とTFH細胞の分化の方向性を決められることを明らかにしている。そこで、本来の研究計画に従い、IL-4を産生するTFH細胞をコントロールできるT細胞抗原決定基の探索をさらに進める。このT細胞抗原決定基を明らかにすることにより、インフルエンザウイルス抗原に特異的なTFH細胞を増幅できるペプチド抗原ワクチンの開発へと向かう。今年度中には、新たなT細胞抗原決定基を明らかにするとともに、IFN-γ産生TFH細胞を誘導するT細胞抗原決定基の活用も含めて検討していく。使用できるT細胞抗原決定基が選定でき次第、これに対応するMHC2テトラマーを作成して、ペプチドワクチンを投与したときに誘導されるT細胞の特性を、シングルセルシークエンスを使って解析する。我々がここで用いるシングルセルシークエンス技術は、トランスクリプトームとTCRの配列情報を動じに解析できるものである。したがって、MHC2テトラマーに結合するT細胞のTCR情報とサブセットの特性を同時に解析することが可能となる。
|
Research Products
(15 results)
-
-
[Journal Article] Selective suppression of oral allergen-induced anaphylaxis by Allergin-1 on basophils in mice.2020
Author(s)
Lin, YH., Tahara-Hanaoka, S., Nagai, K., Yoshikawa, S., Kubo, M., Shibayama, S., Karasuyama, H., Shibuya, A
-
Journal Title
Int. Immunol
Volume: 32(3)
Pages: 213-219
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Synergistic effect of IgG4 antibody and CTLs causes tissue inflammation in IgG4-related disease.2020
Author(s)
Sasaki, T., Yajima, T., Shimaoka, T., Ogawa, S., Saito, T., Yamaoka, K., Takeuchi, T., Kubo, M.
-
Journal Title
Int. Immunol
Volume: 32(3)
Pages: 163-174
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Enhanced Cell Division Is Required for the Generation of Memory CD4 T Cells to Migrate Into Their Proper Location.2020
Author(s)
Sarkander, J., Hojyo, S., Mursell, M., Yamasaki, Y., Wu, TY., Tumes, DJ., Miyauchi, K., Tran, CL., Zhu, J., Löhning, M., Hutloff, A., Mashreghi, MF., Kubo, M., Radbruch, A., Tokoyoda, K
-
Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 10:3113.
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Interstitial-resident memory CD8+ T cells sustain frontline epithelial memory in the lung,2019
Author(s)
Takamura, S., Kato, S., Motozono, C., Shimaoka, T., Ueha, S., Matsuo, K., Miyauchi, K., Masumoto, T., Katushima, A., Nakayama, T., Tomura, M., Matsushima, K., Kubo, M. and Miyazawa, M.
-
Journal Title
J. Exp. Med.
Volume: 216(12)
Pages: 2736-2747
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis.2019
Author(s)
Nishida, K., Hasegawa, A., Yamasaki, S., Uchida, R., Ohashi, W., Kurashima, Y., Kunisawa, J., Kimura, S., Iwanaga, T., Watarai, H., Hase, K., Ogura, H., Nakayama, M., Kashiwakura, JI., Okayama, Y., Kubo, M., Ohara, O., Kiyono, H., Koseki, H., Murakami, M., Hirano, T.
-
Journal Title
Scientific Report
Volume: 9(1)
Pages: 10842
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] IL-33-induced atopic dermatitis-like inflammation in mice is mediated by group 2 innate lymphoid cells in concert with basophils2019
Author(s)
Imai, Y., Yasuda, K., Nagai, M., Kusakabe, M., Kubo, M., Nakanishi, K., Yamanishi, K.
-
Journal Title
Journal of Investigative Dermatology
Volume: 139(10)
Pages: 2185-2194
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] The basophil-IL-4-mast cell axis is required for food allergy.2019
Author(s)
Kashiwakura, JI., Ando, T., Karasuyama, H., Kubo, M., Matsumoto, K., Matsuda, T., Kawakami, T
-
Journal Title
Allergy
Volume: 74(10)
Pages: 1992-1996
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
