2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Targeting therapy for centrosome dysregulation in cancer
| Project/Area Number |
19H03493
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
城田 松之 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00549462)
大塚 慧 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20772437)
吉野 優樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60755700)
渡部 剛 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (70451573)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 中心体 / がん関連分子 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
中心体は微小管形成中心として機能し、分裂期には紡錘体極として娘細胞への均等な染色体分配を担う。中心体の数や構造の異常は染色体分配に異常を来たし、発がんの原因になる。一方、中心体の異常は正常細胞にはない明らかながんの特徴で、がんの診断や治療の標的として有望である。遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の原因遺伝子産物であるBreast Cancer 1 (BRCA1)は、従来DNA修復能が注目されてきたが、我々はBRCA1結合分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)やReceptor for activated C kinase (RACK1)を同定し、これらがBRCA1とその結合分子であるBARD1とともに中心体複製を制御し、それらの機能破綻が中心体数を増加させ、発がん機構に関与することを明らかにしてきた。
本研究で、BRCA1とこれらの関連分子による中心体制御機構をさらに詳細に解析した結果、Aurora Aがキナーゼ活性に加えて、さらに別の機能でG2期のOLA1の中心体での局在量を制御し、それにより細胞周期のG2期の中心体成熟を制御することが明らかになった。また、BRCA1とBARD1が中心小体の伸張因子の発現量をユビキチン化によって制御し、その機能破綻が発がんに寄与することが明らかになり、がんで高発現するBARD1の1つの isoformの高発現も中心小体の過剰伸長を起こすことが明らかになった。さらに中心体のDNA損傷応答については、ATMによるBRCA1のリン酸化に続く、BRCA1の核外移行が重要で、BRCA1が核から中心体へのシグナル伝達を担い、Aurora Aの中心体局在を制御し、引き続くPLK1のリン酸化、さらに早期中心小体解離が重要であることが明らかになった。
|
| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
