2022 Fiscal Year Annual Research Report
Tolerance of cancer cells against amino acids deprivation in tumor microenvironments
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19H03496
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (50567592)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / アミノ酸 / がん代謝 / 転写・代謝制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍微小環境はがんの増殖・転移・浸潤・薬剤耐性などの悪性化に重要な役割を果たす。申請者は低酸素・低栄養・低pHの過酷な腫瘍微小環境のがん細胞が、HIF1α, ATF4, SREBP2の転写制御で、解糖系、次いで酢酸代謝、さらにグルタミン代謝の代謝適応機構を介してがん悪性化に寄与することを報告してきた。本研究は、腫瘍微小環境におけるアミノ酸代謝適応機構の解明を目的とし、腫瘍微小環境における（１）アミノ酸欠乏感知機構の解明、（２）アミノ酸欠乏に対する細胞適応機構の解析、（３）低酸素・低栄養・低pHのストレス適応とアミノ酸代謝のクロストークの解明、及び、（４）現存する化学療法との併用における相乗効果の検討、の４項目について検討した。
（１）（２）アミノ酸欠乏感知・適応機構の解析
アミノ酸欠乏に対する細胞適応機構の解析から、ｍTOR非依存的な１アミノ酸由来の適応機構をメタボロ・プロテオーム解析で同定しつつある。また、細胞小器官レベルでの解析にも挑戦し、ミトコンドリアや小胞体が低栄養でダイナミックに変動することや１アミノ酸でレスキューできることを発見した。現在、イメジングサイトメトリーや細胞小器官の動態とリンクさせ、アミノ酸感知・適応機構を引き続き検討している。
（３）低酸素・低栄養・低pHのストレス適応とアミノ酸代謝のクロストークの解明から、ストレス適応機構と協調的に働く、mTOR複合体を介さない新たなアミノ酸代謝研究が注目されている。申請者は、ストレス適応機構とアミノ酸シグナルが協調的に働くかどうか、エンハンサー領域のモチーフ解析や発現遺伝子群の上流パスウェイ解析から検討してきた。これらの検討から、がんパーシスター細胞で重要なストレスシグナル経路が、アミノ酸シグナルとクロストークする可能性を見出した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] NRF3 activates mTORC1 arginine-dependently for cancer cell viability2023
Author(s)
Hirose S, Waku T, Tani M, Masuda H, Endo K, Ashitani S, Aketa I, Ktano H, Nakada S, Wada A, Hatanaka A, Osawa T, Soga T, Kobayashi A
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Journal Title
iScience
Volume: 26
Pages: 106045
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Glutamine deficiency in solid tumor cells confers resistance to ribosomal RNA synthesis inhibitors2022
Author(s)
Pan M, Zorbas C, Sugaya M, Ishiguro K, Kato M, Nishida M, Zhang H, Candeias MM, Okamoto A, Soga T, Aburatani H, Sakai J, Matsumura Y, Suzuki T, Proud CG, Lafontaine DLJ, Osawa T
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 13
Pages: 3706
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Metagenomic identification of microbial signatures predicting pancreatic cancer from a multinational study2022
Author(s)
Nagata N, Nishijima S, Kojima Y, Hisada Y, Imbe K, Miyoshi-Akiyama T, Suda W, Kimura M, Aoki R, Sekine K, Ohsugi M, Miki K, Osawa T, Ueki T, Oka S, Mizokami M, Kartal E, Schmidt TSB, Molina-Montes E, Estudillo L, Malats N, Trebicka J, Kersting S, Langheinrich M, Bork P, Uemura N, Itoi T, and Kawai T
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 163
Pages: 222-238
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022
Author(s)
Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T and Tanaka T
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Journal Title
Cells
Volume: 11
Pages: 720
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Antibody mimetic drug conjugate manufactured by high-yield Escherichia coli expression and non-covalent binding system2022
Author(s)
Yamatsugu K, Katoh H, Yamashita T, Takahashi K, Aki S, Tatsumi T, Kaneko Y, Kawamura T, Miura M, Ishii M, Ohkubo K, Osawa T, Kodama T, Ishikawa S, Kanai M, Sugiyama A
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Journal Title
Protein Expr Purif.
Volume: 192
Pages: 106043
DOI
Peer Reviewed
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