2021 Fiscal Year Annual Research Report
DNA相同組換え修復機能を標的とした乳がんの新規合成致死療法の開発
Project/Area Number |
19H03497
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
砂田 成章 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70807677)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 合成致死療法 / DNA相同組換え修復 / 乳がん / BRCA1遺伝子 / BRCA2遺伝子 |
Outline of Annual Research Achievements |
BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法が開始されたが、PARP阻害剤耐性獲得が問題となっている。そこで、DNA2本鎖切断の相同組み換え修復機能(Homologous Recombination: HR)を抑制し、再度、PARP阻害剤に対し感受性にさせる耐性克服療法の開発を目的とする。PARP阻害剤の頻度の高い耐性獲得機序に、BRCA変異細胞における相同組換え修復機能の回復がある。そこで、HR経路で機能する分子を抑制して、再度、HR機能を低下させ、PARP阻害剤に対し感受性にさせる。本研究において、BRCA2は核内輸送体KPNA7との相互作用により核移行すること、また、KPNA7の阻害により、BRCA2の核移行及び核内のHR修復を阻止することを見出した。KPNAには7つのサブタイプ(KPNA1-7)があり、いくつかの核内タンパク質はKPNAとImportinの複合体で核に輸送される。 2021年度は、BRCA2がKPNA7のarmadillo repeat領域に結合することを報告した。BRCA2がKPNA7以外のサブタイプと相互作用するかどうかを調べたところ、BRCA2はKPNA7のarmadillo repeat領域に結合した。U2OS細胞において、KPNA1-7をsmall interfering RNA(siRNA)で連続的にノックダウンし、BRCA2の核局在を解析した。その結果、KPNA7をノックダウンするとBRCA2の核内輸送が阻害され、他のKPNAをノックダウンしてもほとんど影響がないことがわかった。しかし、KPNA7を発現していないHeLaS3細胞では、KPNA5がBRCA2の核内輸送を阻害していた。今後、BRC2Aの核内輸送系を明らかにするために、BRCA2、KPNA7、Importinの複合体形成の解析を行っていく。
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Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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