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2021 Fiscal Year Annual Research Report

DNA相同組換え修復機能を標的とした乳がんの新規合成致死療法の開発

Research Project

Project/Area Number 19H03497
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

三木 義男  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 砂田 成章  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70807677)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords合成致死療法 / DNA相同組換え修復 / 乳がん / BRCA1遺伝子 / BRCA2遺伝子
Outline of Annual Research Achievements

BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法が開始されたが、PARP阻害剤耐性獲得が問題となっている。そこで、DNA2本鎖切断の相同組み換え修復機能(Homologous Recombination: HR)を抑制し、再度、PARP阻害剤に対し感受性にさせる耐性克服療法の開発を目的とする。PARP阻害剤の頻度の高い耐性獲得機序に、BRCA変異細胞における相同組換え修復機能の回復がある。そこで、HR経路で機能する分子を抑制して、再度、HR機能を低下させ、PARP阻害剤に対し感受性にさせる。本研究において、BRCA2は核内輸送体KPNA7との相互作用により核移行すること、また、KPNA7の阻害により、BRCA2の核移行及び核内のHR修復を阻止することを見出した。KPNAには7つのサブタイプ(KPNA1-7)があり、いくつかの核内タンパク質はKPNAとImportinの複合体で核に輸送される。
2021年度は、BRCA2がKPNA7のarmadillo repeat領域に結合することを報告した。BRCA2がKPNA7以外のサブタイプと相互作用するかどうかを調べたところ、BRCA2はKPNA7のarmadillo repeat領域に結合した。U2OS細胞において、KPNA1-7をsmall interfering RNA(siRNA)で連続的にノックダウンし、BRCA2の核局在を解析した。その結果、KPNA7をノックダウンするとBRCA2の核内輸送が阻害され、他のKPNAをノックダウンしてもほとんど影響がないことがわかった。しかし、KPNA7を発現していないHeLaS3細胞では、KPNA5がBRCA2の核内輸送を阻害していた。今後、BRC2Aの核内輸送系を明らかにするために、BRCA2、KPNA7、Importinの複合体形成の解析を行っていく。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Regulation of Intrinsic Functions of PD-L1 by Post-Translational Modification in Tumors.2022

    • Author(s)
      Nihira NT, Miki Y.
    • Journal Title

      Front Oncol.

      Volume: 12 Pages: 825284

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.825284

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The BRCA2 missense mutation K2497R suppressed self-degradation and increased ATP production and cell proliferation.2022

    • Author(s)
      Enkhbat G, Nakanishi A, Miki Y.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 590 Pages: 27-33

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.12.073

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BRCA2 represses the transcriptional activity of pS2 by E2-ERα.2022

    • Author(s)
      Fukuda M, Tojo Y, Sato A, Saito H, Nakanishi A, Miki Y.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 588 Pages: 75-82

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.12.054

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 総論 遺伝性腫瘍総論2022

    • Author(s)
      三木 義男
    • Journal Title

      遺伝子医学【遺伝性腫瘍学入門 遺伝性腫瘍の基礎知識】

      Volume: 別冊 Pages: 22-30

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Integrative cancer genomics in the era of precision cancer medicine.2021

    • Author(s)
      Inazawa J, Miki Y, Nakamura Y.
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 66 Pages: 843

    • DOI

      10.1038/s10038-021-00970-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CDK1 inhibitor controls G2/M phase transition and reverses DNA damage sensitivity.2021

    • Author(s)
      Sunada S, Saito H, Zhang D, Xu Z, Miki Y.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 550 Pages: 56-61

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.02.117

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 遺伝性乳がん原因遺伝子BRCA2タンパク質の核輸送システムの解明2021

    • Author(s)
      平山 栞, 佐藤 亜美, トウ・ウ , 中西 啓, 三木 義男
    • Organizer
      第80回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 臨床的意義不明なBRCA2バリアントの相同組換え活性2021

    • Author(s)
      郭 倩倩, 徐 澤宇, 斉藤 広子, 砂田 成章, 三木 義男
    • Organizer
      第80回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] S期における中心体隣接の生理的役割2021

    • Author(s)
      東條 陽, 中西 啓, 三木 義男
    • Organizer
      第80回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] PD-L1の核内移行制御に対する分子標的薬は抗PD抗体による癌免疫治療の効果を向上させる2021

    • Author(s)
      仁平 直江, 三木 義男, Wei Wenyi
    • Organizer
      第80回 日本癌学会学術総会
    • Invited

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Published: 2022-12-28  

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