臓器間相互作用による抗転移細胞の解明

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03500
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 中村 佐千枝 (平塚佐千枝) 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60313087)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 富田 毅 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (20302242) ; 加藤 真良 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (70402104)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 抗転移細胞 / 組織特異的 / 転移前土壌

Outline of Annual Research Achievements

癌が原発巣から転移する際には、転移が起きる前に、転移先の臓器において癌細胞の生着を有利にする“転移前土壌”と呼ばれる環境が形成される。転移を防ぐ方法として、この転移前土壌を消去することが大切である。申請者らは、自然免疫細胞の１つの亜集団のNK（ナチュラルキラー）様細胞が、転移前土壌を解消し転移を抑制する抗転移細胞であることを発見した。この細胞は、肝臓で刺激を受けて教育され、肺で機能するという、新しいタイプの生理機能を持つ。担癌マウス（癌を皮下あるいは同所性に移植したマウス）を用いた研究では、原発巣が小さい初期の段階では、その抗転移能は発揮されているが、原発癌の進行に伴い、その能力が消失することが示唆されている。本研究では、抗転移細胞が転移前土壌を解消する分子メカニズムを徹底的に解明するとともに、細胞の機能が原発癌の進行とともに失われるのはなぜか、抗転移能を回復させることはできないかどうかを動物モデル・細胞生物学・生物化学の複合的観点から明らかにすることを目指している。初年度は、抗転移細胞が、肝臓で教育を受けて活性化された後、肺に移動して威力を発揮するときに、そこに寄与する担癌マウスの肝臓と肺における組織特異的な因子が存在するという仮説を立てて解析を行った。肝臓で活性化されて肺に移動した抗転移細胞と、肝臓で活性化されずに肺に移動しなかった細胞の遺伝子発現変化のスクリーニングを行った結果、抗転移細胞の活性化に寄与する候補遺伝子が見出された。それらを強発現させた抗転移細胞の解析から、抗転移能をさらに増強させる分子の同定に至った。今後、この分子の作用メカニズムを解析していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今回の抗転移細胞は２つの機能を有する。１つは転移をする前の転移前土壌を消失しうる能力と、2つ目は、転移能力をもつ癌細胞が転移してきた時に、これを殺傷できる能力を備えるものである。これまでに、肺において後者の能力を活性化する組織特異的な因子を中心に探索し、候補因子を同定したので、半分の目的は達成された。

Strategy for Future Research Activity

癌の転移前土壌は、正常の組織が遠隔の原発癌の影響によって変化して形成される。そこは初期には癌の転移を抑制する抗転移細胞と、転移を促進する細胞の混合で構成されているが、原発巣の増大により、抗転移細胞が劣勢となってしまうことが実験的に分かっている。抗転移細胞の活性化を持続させる為に、組織から取り出した抗転移細胞の活性化メカニズムを解析し、効率よく活性化させ、疲弊させないような細胞の作製を試みる。また現在までの進捗状況に示したように、もう一つの能力である転移前土壌を消失させるメカニズムも解析し、転移前および転移初期に抗転移細胞が活躍できるメカニズムを明らかにし、環境の構築を試みる予定である。