2019 Fiscal Year Annual Research Report
がん微小環境の間質細胞におけるSrcの機能とがん進展
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19H03504
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / 線維芽細胞 / Src / Csk / TGF-beta |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、がん微小環境の間質細胞が、がんの進展に重要な役割を担うことで注目されているが、その分子機序は不明のままである。申請者らは近年、がん進展には、がん微小環境の線維芽細胞におけるがん原遺伝子Srcの活性化が重要なことを見出した。そこで本研究では、がん微小環境因子における線維芽細胞のSrc活性化機構とがん進展促進の分子機序を解明することを目的とした研究を行なった。一方、ある種のヒト腫瘍においてSrcの抑制因子Cskに機能欠損変異が見出され、そのCsk変異マウスがSrcの機能解析の有用なモデルとなることが明らかとなった。そこで、がん微小環境に集積する線維芽細胞に特異的なCsk変異マウスを作製し、Src活性化のがん増殖や進展における寄与を解析し、以下の成果を得た。
まず、がん微小環境において発現が亢進するサイトカインTGF-betaによってSrc発現が顕著に上昇する正常上皮細胞を用いた解析より、Srcの遺伝子発現がTGF-betaの下流因子であるSmadが細胞増殖に係る転写因子AP-1と協調的に作用して制御されることが明らかとなった。また、線維芽細胞におけるTGF-betaのSrc活性への影響を解析し、線維芽細胞ではTGF-beta 刺激によりSrcの機能的な活性化が惹起されることを見出した。一方で、Csk変異によりSrcが活性化した線維芽細胞の特性を解析し、Src活性化が細胞の運動能や浸潤能を顕著に亢進することを確認した。また、線維芽細胞とがん細胞を共培養したがん微小環境モデルを用いた解析より、がん細胞の浸潤の促進に線維芽細胞でのSrcの活性化が重要なことを明らかにした。さらに、この現象を生体内で確認するために、Csk変異マウスに同種の肺がん細胞を移植して観察した結果、宿主のSrcが活性化したCsk変異マウスではがん細胞の増殖や浸潤が顕著に亢進することが認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、がん微小環境の線維芽細胞におけるがん原遺伝子Srcの活性化の意義を明らかにし、その結果より新たながん悪性化の制御機構を見いだすことを目的としている。過年度における研究によって、細胞系およびモデル動物などの実験系の構築がほぼ終了し、がん微小環境の悪性化におけるSrc活性化の重要性を示すことに成功した。この点で、一年目の研究としてはほぼ順調に研究が進捗していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度からは、これまでに観察されてきた現象の分子機序を明らかにすることを目指して研究を推進する。線維芽細胞においてはCsk変異よって活性したSrcがリン酸化する基質分子を、リン酸化プロテオミクスの手法により同定し、細胞の運動性や浸潤のメカニズムを再検討する。また、Srcの発現誘導機構に関しては、SmadとAP-1の複合体が作用Src遺伝子のプロモーターおよびスーパーエンハンサーの同定を行う。さらに、Csk変異細胞で悪性化するがん微小環境の正常を、組織および細胞レベル（がん細胞、線維芽細胞、免疫系細胞など）で詳細に解析する予定である。
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Research Products
(6 results)
