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2019 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍微小環境における細胞質核酸センサーの機能解析

Research Project

Project/Area Number 19H03507
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

高橋 暁子  公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60380052)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords細胞老化 / がん微小環境 / SASP
Outline of Annual Research Achievements

近年、がん細胞においてはDNA複製経路やDNA修復経路の活性化の副産物としてDNAの一本鎖とRNAの一本鎖からなるR-Loop構造(DNA/RNAハイブリッド)が過剰に産生され、腫瘍の発症や悪性化に関与することが示唆されているが、私たちは老化細胞においてもDNA/RNAハイブリッドが細胞内に多く蓄積していることを見出した。そこで、老化細胞やがん細胞でDNA/RNAハイブリッドが過剰に産生され細胞内に蓄積する分子メカニズムを明らかにするために、ヒト正常線維芽細胞に継代培養やがん遺伝子の活性化などによってReplicative senescenceやRas-induced senescenceを誘導する前後でRNAシーケンス解析を行った。特に、正常細胞に比べて老化細胞やがん細胞で発現が大きく変動する遺伝子群に着目し、DNA/RNAハイブリッドの産生と細胞内蓄積に関与する可能性のある候補遺伝子を同定した。そして、ヒト正常線維芽細胞においてこの候補因子のノックダウンや過剰発現を行った際に、細胞内でDNA/RNAハイブリッドの産生源であるR-Loop構造の量が変化することを見出した。老化細胞の細胞質画分のドットブロット解析の結果から、DNA/RNAハイブリッド構造は核内だけではなく、細胞質にも蓄積していることが明らかとなった。そこで、ヒト正常線維芽細胞やマウス線維芽細胞を用いてDNA/RNAハイブリッドを導入すると、濃度依存的にSASP(Senescence-associated secretory phenotype)関連遺伝子の発現が誘導されることを見出した。現在、老化細胞においてどの核酸センサーがDNA/RNAハイブリッドを認識しているのかを明らかにするために、解析をおこなっている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

老化細胞やがん細胞でDNA/RNAハイブリッドが過剰に産生され細胞質内に蓄積する分子メカニズムを明らかにするためにRNAシーケンス解析を行った結果、候補因子を同定することができた。現在、その機能解析も順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

本年度の研究からDNA/RNAハイブリッドが、SASP(Senescence-associated secretory phenotype)関連遺伝子の発現を誘導することを見出したので、今後は老化細胞においてどの核酸センサーがDNA/RNAハイブリッドを認識しているのかを明らかにすることを目指す。また、DNA/RNAハイブリッド免疫沈降シーケンス解析を行うことで、ゲノム上のどの領域からDNA/RNAハイブリッドが産生されているのかを明らかにする。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Miami School of Medicine(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      University of Miami School of Medicine
  • [Journal Article] 細胞老化とエクソソーム2020

    • Author(s)
      人見一寛、高橋暁子
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 272 Pages: 303-307

  • [Journal Article] Cellular senescence and senescence‐associated secretory phenotype via the cGAS‐STING signaling pathway in cancer2019

    • Author(s)
      Loo Tze Mun、Miyata Kenichi、Tanaka Yoko、Takahashi Akiko
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 304~311

    • DOI

      10.1111/cas.14266

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] SASP誘導の分子機構とその役割2019

    • Author(s)
      高橋暁子、原英二
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 37 Pages: 1735-1739

  • [Journal Article] 老化とがんにおけるSASPの役割とメカニズム2019

    • Author(s)
      宮田憲一、高橋暁子
    • Journal Title

      臨床・免疫・アレルギー科

      Volume: 72 Pages: 214-219

  • [Presentation] The biology of Cellular Senescence in age-related diseases2020

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      GIAR Sympodium 2020
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The biological function of exosomes secreted from senescent cells in the cancer microenvironment2019

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      第18回American Association for Cancer Research AACR/JCA Joint Session: Exosomes in Diagnosis and Treatment of Cancer
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The biological function of SASP factors in cancer2019

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      Korean Society for Biochemistry and Molecular Biology International Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 老化細胞分泌因子(SASP因子)の生体における機能解析2019

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      第19回日本抗加齢医学会総会
  • [Presentation] 老化細胞が分泌する細胞外微粒子の解析2019

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      第37回物性物理化学研究会
    • Invited
  • [Presentation] The roles of Cellular Senescence in the cancer microenvironment2019

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      Tohoku Forum for Creativity, Thematic Program 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞老化と加齢性疾患の関り2019

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      北海道大学部局横断シンポジウム
    • Invited
  • [Remarks] 公益財団法人がん研究会がん研究所細胞老化プロジェクトホームページ

    • URL

      https://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/senescence/www/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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