腫瘍微小環境における細胞質核酸センサーの機能解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03507
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 高橋 暁子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60380052)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 細胞老化 / SASP / 核酸センサー / がん微小環境

Outline of Annual Research Achievements

令和2年度までの研究から、老化細胞やがん細胞でDNA/RNAハイブリッドが過剰に産生され細胞質内に蓄積する分子メカニズムを明らかにするために、正常細胞に比べて老化細胞やがん細胞で発現が大きく変動する遺伝子群に着目し、DNA/RNAハイブリッドの産生と細胞内蓄積に関与する可能性のある遺伝子（RNaseH2A）を同定した。RNaseH2AはDNA/RNAハイブリッドの解消やゲノム中に取り込まれたリボヌクレオチドの除去に働く酵素であり、ゲノムDNAの安定性に重要な機能を果たすが、そのRNaseH2Aの発現が老化細胞では顕著に低下していることを見出した。そこで、RNaseH2A が老化細胞で発現が低下するメカニズムを明らかにするために、プロモーターのシーケンス解析を行ったところ、転写因子の結合配列を同定したため、コンセンサス配列に変異をいれた変異プロモーターを作成し、ルシフェラーゼアッセイを行って、RNaseH2A の遺伝子発現制御領域を明らかにした。さらに、ヒト正常線維芽細胞にRNaseH2Aを過剰発現した細胞株を作成し、細胞老化を誘導したところ、細胞質核酸断片の産生を抑制し、SASP因子の遺伝子発現が抑制されることを見出した。また、生体内でRNaseH2Aの発現を明らかにする目的で、若齢マウスと老齢マウスの各臓器においてRNaseH2Aの発現レベルとSASP因子の遺伝子発現の解析を行った。さらに、in vivoでRNaseH2Aの機能を明らかにするためにコンディショナルノックアウトマウスにおいて生体内で核酸断片が産生されSASP誘導に関わるか、またそれが加齢性疾患の病態発症へとつながるかどうか表現型解析を行った。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pericentromeric repetitive ncRNA regulates chromatin interaction and inflammatory gene expression. (2022)
  • Author(s): Miyata, K. and Takahashi, A.
  • Journal Title: Nucleus Volume: 13(1) Pages: 74-78
  • DOI: 10.1080/19491034.2022.2034269.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-specific targeting of taurine upregulated gene 1 enhances the effects of chemotherapy in pancreatic cancer. (2021)
  • Author(s): Tasaki, Y., Suzuki, M., Katsushima, K., Shinjo, K., Iijima, K., Murofushi, Y., Naiki-Ito, A., Hayashi, K., Qiu, C., Takahashi, A., Tanaka, Y., Kawaguchi, T., Sugawara, M., Kataoka, T., Naito, M., Miyata, K., Kataoka, K., Noda, T., Gao, W., Kataoka, H., Takahashi, S., Kimura, K., Kondo, Y.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 81(7) Pages: 1654-1666
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3021.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer. (2021)
  • Author(s): Miyata, K., Imai, Y., Hori, S., Nishio, M., Loo, T.M., Okada, R., Yang, L., Nakadai, T., Maruyama, R., Fujii, R., Ueda, K., Jiang, Li., Zheng, H., Toyokuni, S., Sakata, T., Shirahige, K., Kojima, R., Nakayama, M., Oshima, M., Nagayama, S., Seimiya, H., Hirota, T., Saya, H., Hara, E. & *Takahashi, A.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Volume: 118(35) Pages: e2025647118
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of gut bacteria abundant in CRC patients that promote tumourigenesis via butyrate secretion. (2021)
  • Author(s): Okumura, S., Konishi, Y., Narukawa, M., Sugiura, Y, Yoshimoto, S., Arai, Y., Sato, S., Yoshida, Y., Tsuji, S., Uemura, K., Wakita, M., Matsudaira, T., Matsumoto, T., Kawamoto, S., Takahashi, A. et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12(1) Pages: 5674
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25965-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] がん微小環境における細胞老化の機能 (2022)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第40回腫瘍病理セミナー・北信がんプロFD講演会・金沢女性研究者フォーラム
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanisms of inflammatory gene expression in senescent cells (2022)
  • Author(s): Akiko Takahashi
  • Organizer: The 12th BRI International Symposium「The old and new crossroads of microorganisms and neurodegeneration」
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞老化と発がん (2022)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第40回Cytoprotection研究会
  • Invited
• [Presentation] 老化細胞が分泌する細胞外小胞の生体機能の解析 (2021)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会 YECセミナー 「エクソソーム最前線」
  • Invited
• [Presentation] 細胞老化とSASPの新知見 (2021)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第21回日本抗加齢医学会総会
  • Invited
• [Presentation] Analysis of cellular senescence and breast cancer recurrence in the cancer microenvironment (2021)
  • Author(s): 高橋暁子、宮田憲一
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会 腫瘍別シンポジウム４乳がん 「Late recurrenceの基礎と臨床」
• [Presentation] エクソソームの診断と治療への展開 (2021)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会 モーニングレクチャー21
• [Presentation] Chromatin Dynamics and Inflammatory Gene Expression in Cellular Senescence (2021)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会 シンポジウム 2S07e 細胞老化の新潮流
  • Invited
• [Presentation] Novel Regulatory Mechanism of SASP in Cellular Senescence (2021)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会大会 シンポジウム 「Continuity of the life and Aging」
• [Presentation] Pericentromeric noncoding RNA induces inflammatory gene expression in cellular senescence (2021)
  • Author(s): Akiko Takahashi, Kenichi Miyata, Eiji Hara
  • Organizer: The 6th International Cell Senescence Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Biology of small extracellular vesicles secreted from senescent cells (2021)
  • Author(s): Akiko Takahashi, Kenichi Miyata, Yoko Tanaka
  • Organizer: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021
  • Int'l Joint Research
• [Book] 実験医学 「老化細胞を標的としたSenolyticsへの挑戦」企画 (2022)
  • Author(s): 高橋暁子
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2554-3
• [Book] 生物の寿命延長 (2022)
  • Author(s): 田中久通、高橋暁子
  • Total Pages: 460
  • Publisher: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 978-4-86043-773-2
• [Book] 医学のあゆみ (2021)
  • Author(s): 宮田憲一、高橋暁子
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] 実験医学 (2021)
  • Author(s): 高橋暁子、原 英二
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2544-4
• [Book] 実験医学増刊号「細胞外小胞の生物学」 (2021)
  • Author(s): 千葉正智、三澤知香、田中陽子、高橋暁子
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758103992
• [Book] 新臨床腫瘍学（改訂第4版） (2021)
  • Author(s): 日本臨床腫瘍学会
  • Total Pages: 760
  • Publisher: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-26187-1