2020 Fiscal Year Annual Research Report
スタチンが効くがんを見極める予測因子の探索とがん転移抑制剤に向けたエビデンス構築
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19H03514
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
割田 克彦 鳥取大学, 農学部, 准教授 (40452669)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
保坂 善真 鳥取大学, 農学部, 教授 (00337023)
太田 健一 香川大学, 医学部, 助教 (50403720)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | スタチン / 薬効評価と予測 / 上皮間葉転換 / 細胞運動 / 低酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スタチンは脂質異常症の治療薬として開発された薬剤であるが、Ras等の低分子Gタンパクの脂質修飾を阻害することで制がん効果を発揮する。低酸素誘導因子HIF-1は低酸素環境への順応をもたらすとともに、上皮間葉転換を誘導し、がんの悪性化に関わる様々な遺伝子の転写を促す。しかし、低酸素下におけるスタチンの制がん効果については不明な点が多い。そこでスタチンに感受性をもつ肺がん細胞株HOP-92を用い、通常酸素下および低酸素下におけるアトルバスタチンの制がん効果について評価することを試みた。その結果、細胞生存率は通常酸素下および低酸素下ともに0.1 uMのアトルバスタチンで有意に低下し、インベージョンアッセイによる浸潤能の評価では、通常酸素下および低酸素下ともにアトルバスタチンの用量依存的に浸潤能の低下が認められた。脂質異常症の治療を目的したアトルバスタチンの体内濃度は約0.025～0.185 uMと報告されている（Narumiya et al., 2004）。スタチンは臨床応用可能な濃度においても制がん効果を発揮し、かつ低酸素環境における薬剤耐性の影響を受けにくいことが示唆された。
一方、肺がん細胞株のうち、スタチン耐性株であるNCI-H322Mとスタチン感受性株であるHOP-92についてメタボローム解析を実施したところ、感受性株は必須・非必須を問わず多くのアミノ酸が耐性株に比べ有意に高値を示していた。また、感受性株では分岐鎖アミノ酸をはじめとするアミノ酸の多くが、スタチン添加により低値となる傾向を示したのに対し、耐性株ではそうした傾向がみられなかった。すなわち、スタチン添加によって感受性株ではアミノ酸利用量が増加する、あるいは取り込み量が減少する一方で、耐性株ではアミノ酸代謝にほとんど変化がみられないことが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
低酸素条件にさらされたがん細胞に対し、スタチンが増殖抑制および浸潤能抑制を示すことが明らかになったこと、また、スタチン耐性がん細胞と感受性がん細胞におけるアミノ酸プロファイルの違いを見出すことができたことから、研究の進捗状況はおおむね順調であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
スタチンに感受性をもつ肺がん細胞株HOP-92を用い、通常酸素下および低酸素下におけるアトルバスタチンの制がん効果について評価した結果、スタチンがHIF-1の発現を低下させることが示された。がん微小環境内の低酸素状態は、HIF-1を介して血管新生を促すことが知られている。今後は、HIF-1によって転写促進される血管新生促進物質の発現量について、アレイ解析を用いて評価し、スタチンががん細胞の低酸素応答に及ぼす影響を精査する。
また、細胞内アミノ酸量がスタチンの制がん効果に及ぼす影響を明らかにするため、以下の点に着目する予定である。①スタチンの曝露前後における培地中のアミノ酸取り込み量の確認。②培地中のアミノ酸量を変えた際にスタチンに対する感受性が変化するかどうか。③アミノ酸代謝関連酵素の機能を阻害した際にスタチンに対する感受性が変化するかどうか。メタボローム解析から得られたデータと上記の解析を通じて、スタチンの制がん効果に関連する因子を検討する。
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Research Products
(2 results)
