2021 Fiscal Year Annual Research Report
Novel anti-cancer therapy against super-enhancer using humanized monoclonal antibody with transportation activity into nucleus
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19H03519
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
山田 健人 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 睦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (60327575)
西田 浩子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80317130)
山田 幸司 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90570979)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | CD26 / スーパーエンハンサー / Antibody-Drug Conjugate / 分子標的療法 / がん / 核移行 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CD26は多種類のヒトがん細胞表面に高発現している。これまでヒト化抗CD26モノクローナル抗体の開発を通じて、本抗体がCD26をがん細胞膜表面から核内に移行させ、RNAポリメラーゼII(POL II)サブユニットの転写を抑制し細胞増殖を阻害すること、この核移行と増殖阻害が、正常細胞では認められず、がん細胞特異的であることを報告した。また、これまでに抗がん分子を本抗体に結合させ核内で抗がん効果を発揮させる方法を開発してきた。近年、がん特異的なスパーエンハンサー(SE)による遺伝子制御機構が発見され報告されてきている。一方、がん抑制遺伝子p53近傍にあるPOLR2A遺伝子がヘテロ欠失し、がん細胞がPOLR2A阻害剤に高感受性であることから、POL IIが新たな分子標的療法の標的となることが明らかとなった。そこで本研究では、１）がん組織特異的SE形成へのPOL IIの関与の分子病理学的解析、２）がん組織検体におけるSE形成およびPOLR2A遺伝子欠失と相関するバイオマーカーの探索、３）YS110とSE・POL II阻害分子の結合による新規分子標的療法の開発、を行った。その結果、POL II抑制がPOL IIリン酸化を阻害し、がん特異的SEの形成と機能を低下させること、各がん種に特徴的なSE構造が存在することを見出した。さらにYS110とPOL II阻害剤を結合させた新規抗体-薬剤複合体の開発に成功し、がん特異的SEの抑制を通じた抗がん効果を見出した。本抗体-薬剤複合体は、多種類のがん細胞に広く高発現しているCD26を細胞表面での第一の標的、核内POL IIを第二の標的、そして、がん特異的SEを第三の標的として、強力で安全性の高い新規分子標的療法となるものと考える。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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