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2021 Fiscal Year Annual Research Report

がん特異的な代謝ストレス応答機構の分子基盤解明と治療への応用

Research Project

Project/Area Number 19H03526
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

冨田 章弘  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsがん細胞 / 代謝異常 / ストレス応答 / がん化シグナル / 分子標的治療
Outline of Annual Research Achievements

Integrated Stress Response (ISR)は、細胞内の代表的な代謝ストレス応答経路であり、細胞防御機構として機能する。本研究では、がん化シグナルによるISR制御機構に焦点を当て、種々のがん化シグナルやその関連因子によるISR制御の分子機序ならびに腫瘍増殖における役割を明らかにし、ISRの治療標的としてのPOCを取得することを目指した。最終年度の今年度は、昨年度までの成果に基づき、以下の3項目に分け研究を行った。項目1)「ストレス応答機構を破壊する治療戦略の有用性検証」では、ISRを駆動するGCN2キナーゼを直接阻害する化合物とがん化シグナル標的薬について比較検討し、がん化シグナル標的薬は、GCN2阻害剤と異なり、活性化変異を有するがん細胞で選択的にISR活性化を阻害すること等を確認した。また、がん化シグナル標的薬とストレッサー抗がん剤との併用により、動物レベルで抗腫瘍効果が顕著に増強される組み合わせを見出した。項目2) 「がん特異的なISR制御機構の分子基盤解析」では、がん化シグナルの下流で、ISR制御に関与することを見出してきた翻訳開始因子eIF4Bについて、eIF4Bノックアウト細胞ではアミノ酸要求性が増大することを新たに見出した。また、小胞体ストレスに対する抵抗性因子となることを見出してきた活性型NRASについて、アポトーシス関連因子への影響や抵抗性を解除する化合物の探索を通じ、ストレス抵抗性賦与の機序解析を進めた。項目3)「ストレス応答の多様性解析に基づく創薬標的・バイオマーカーの探索」では、トランスクリプトーム・データから見えるストレス応答多様性とがん化シグナルとの関係について、遺伝的依存性(脆弱性)情報を含むデータベースを活用した検討を進め、活性化BRAFとISRの活性化の関連性を見出した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (9 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] eIF4B enhances ATF4 expression and contributes to cellular adaptation to asparagine limitation in BRAF-mutated A375 melanoma.2021

    • Author(s)
      Iwao Y, Okamoto Y, Shirahama H, Tsukahara S, Tomida A.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 573 Pages: 93-99

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.08.022.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lamellarin 14, a derivative of marine alkaloids, inhibits the T790M/C797S mutant epidermal growth factor receptor.2021

    • Author(s)
      Nishiya N, Oku Y, Ishikawa C, Fukuda T, Dan S, Mashima T, Ushijima M, Furukawa Y, Sasaki Y, Otsu K, Sakyo T, Abe M, Yonezawa H, Ishibashi F, Matsuura M, Tomida A, Seimiya H, Yamori T, Iwao M, Uehara Y.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 112 Pages: 1963-1974

    • DOI

      10.1111/cas.14839.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] PI3K-mTOR経路による統合的ストレス応答制御機構の解析2022

    • Author(s)
      髙橋瑞希,加藤優,國政和弘,杉本芳一,冨田章弘.
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] 肺がん細胞株において相同組換え修復不全を誘導する代謝阻害剤の探索・同定2021

    • Author(s)
      岡本有加,冨田章弘.
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] 翻訳開始因子を介したストレス応答転写因子ATF4の新たな制御機構の解明2021

    • Author(s)
      岩男行恵,冨田章弘.
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] がん治療の標的分子に認められる3つの条件2021

    • Author(s)
      冨田章弘.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Possible involvement of calcium homeostasis in density-dependent ferroptosis resistance.2021

    • Author(s)
      白濱仁深,旦慎吾,冨田章弘.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Functional mitochondria play an essential role in tumor growth of pancreatic cancer cells.2021

    • Author(s)
      国政和宏,塚原里美,冨田章弘.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
  • [Remarks] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センターゲノム研究部

    • URL

      https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/genome/index.html

URL: 

Published: 2022-12-28  

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