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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Development of breakthrough therapies against hyper lactic acid signaling in cancer immune microenvironment

Research Project

Project/Area Number 19H03529
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

井上 徳光  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (80252708)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 赤澤 隆  地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, がん創薬部主任研究員 (80359299)
日高 義彦  和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (40624713)
京 雪楓  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (70316123)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords腫瘍免疫 / 乳酸 / IL-23 / IL-17 / アルギナーゼ / M2マクロファージ
Outline of Annual Research Achievements

我々は、世界に先駆けて、単なる解糖系の終末代謝産物であると考えられていたがんから放出される乳酸が、がん周囲の異常な免疫環境を形成するのに関与する事を発見した。乳酸が、骨髄系細胞やマクロファージに働き、4つのシグナル経路を活性化することを明らかにしてきた。すなわち、乳酸イオンによる IL-23 産生依存的及び非依存的炎症誘導経路、乳酸とともに放出されるプロトンによる免疫抑制経路、乳酸とプロトンによるエピジェネティック変化である。2019年度は、岐阜大学耳鼻咽喉科のグループと共同で、解糖系の指標としてFluorine-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET)のパラメーターのうち、Glucoseの取り込み量の指標であるSUVmaxやSUVmeanと頭頸部癌組織に浸潤するマクロファージ(CD68陽性細胞)におけるM2マクロファージ(CD163陽性細胞)の比率 (CD68/CD163)を検討した。その結果、Glucoseの取り込み量の多いSUVmax (Standardized uptake value)やSUVmeanの高い群では、M2マクロファージの比率が有意に高いことが明らかになった。一方、腫瘍の大きさを示すFDG-PETのパラメーターであるMetabolic tumor volume (MTV)とは、関連は認められなかった。これは、解糖系の亢進が乳酸の産生を増加し、M2マクロファージへ誘導している可能性を示唆していた。今後、乳酸のM2マクロファージ誘導の分子メカニズム解明や、シグナル伝達経路、さらには、その他の腫瘍における乳酸とM2マクロファージとの関連性に関しても、研究を推進していくつもりである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2019年度は、代表者の異動があり、その準備を着実に進めてきた。そのため、マウスの立ち上げなどを行い、実際の研究をようやく起動に乗り始めたところである。2019年度に腫瘍内の免疫細胞を解析するために、Dissociatorも購入し、これまでのばらつきを一挙に解消できると考えている。

Strategy for Future Research Activity

2020年度は、さらに、本プロジェクトの専属スタッフをリクルートすることが決定しており、実際に動き始めている。EPAC1によるHistone H3K27亢進メカニズムやIL23/IL17経路活性化メカニズムの解明を推進したい。EPAC1によるHistone H3K27亢進メカニズムに関しては、乳酸シグナルの中で、これまでIL23/IL17経路の活性化、Arginase Iの活性化によるT細胞の増殖抑制の経路を明らかにしてきた。新たな乳酸の作用として、我々は、乳酸によってHistone H3K27のアセチル化を亢進すること発見し、解析してきた。そこで2020年度は、EPAC1/EPAC2の個体レベルの破壊マウスを作成し、乳酸シグナルにおけるHistone H3K27の作用を検討する。IL23/IL17経路活性化メカニズムの解明に関しては、すでに、IL23プロモータ領域に2箇所の応答領域を同定している。そこで、本プロモータ領域の下流にEGFPを結合させ、全遺伝子を破壊できるCRISPRライブラリーを遊佐宏介教授より供与いただくことになっている。EGFPが発現誘導されないクローンをセルソーターで回収し、その細胞から、原因遺伝子を同定するプロジェクトを進める。さらに、2020年度は、臨床との共同研究では、泌尿器科と連携し、乳酸によるIL23/IL17経路の亢進やM2様マクロファージとの関連を解析する。

  • Research Products

    (12 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Eculizumab for Severe Thrombotic Microangiopathy Secondary to Surgical Invasive Stress and Bleeding2020

    • Author(s)
      Fujita Yoko、Terashita Maho、Yazawa Masahiko、Yamasaki Yukitaka、Imamura Tomonori、Kibayashi Junichiro、Sawai Toshihiro、Hidaka Yoshihiko、Ohtani Katsuki、Inoue Norimitsu、Shibagaki Yugo
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 59 Pages: 93~99

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.3315-19

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The importance of FDG-PET/CT parameters for the assessment of the immune status in advanced HNSCC2020

    • Author(s)
      Ohashi Toshimitsu、Terasawa Kousuke、Aoki Mitsuhiro、Akazawa Takashi、Shibata Hirofumi、Kuze Bunya、Asano Takahiko、Kato Hiroki、Miyazaki Tatsuhiko、Matsuo Masayuki、Inoue Norimitsu、Ito Yatsuji
    • Journal Title

      Auris Nasus Larynx

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.anl.2020.01.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of laughter therapy on quality of life in patients with cancer: An open-label, randomized controlled trial2019

    • Author(s)
      Morishima Toshitaka、Miyashiro Isao、Inoue Norimitsu、Kitasaka Mitsuko、Akazawa Takashi、Higeno Akemi、Idota Atsushi、Sato Akira、Ohira Tetsuya、Sakon Masato、Matsuura Nariaki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 14 Pages: 0219065~0219065

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0219065

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation2019

    • Author(s)
      Hochsmann Britta、Murakami Yoshiko、Osato Makiko、Knaus Alexej、Kawamoto Michi、Inoue Norimitsu、et al
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 129 Pages: 5123~5136

    • DOI

      10.1172/JCI123501

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] An Immune-Stimulatory Helix-Loop-Helix Peptide: Selective Inhibition of CTLA-4?B7 Interaction2019

    • Author(s)
      Ramanayake Mudiyanselage Tharanga M.R.、Michigami Masataka、Ye Zhengmao、Uyeda Atsuko、Inoue Norimitsu、Sugiura Kikuya、Fujii Ikuo、Fujiwara Daisuke
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 15 Pages: 360~368

    • DOI

      doi: 10.1021/acschembio.9b00743

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anticomplement therapy in bullous pemphigoid2019

    • Author(s)
      Hashimoto T.、Kanazawa N.、Inoue N.
    • Journal Title

      British Journal of Dermatology

      Volume: 181 Pages: 448~449

    • DOI

      10.1111/bjd.18229

  • [Presentation] 補体系と臨床医学 -up to date-「補体系と疾患総論」2019

    • Author(s)
      井上徳光
    • Organizer
      第122回日本小児科学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 補体による生体防御機構と疾患2019

    • Author(s)
      井上徳光
    • Organizer
      第4回和歌山小児感染・免疫・腫瘍研究会
    • Invited
  • [Presentation] BIOCHEMICAL AND GENETIC ANALYSES OF COMPLEMENT-RELATED FACTORS IN JAPANESE PATIENTS WITH HYPERTENSIVE DISORDERS OF PREGNANCY2019

    • Author(s)
      Norimitsu Inoue, Reiko Neki, Katsuki Ohtani, Yoshihiko Hidaka, Kazufumi Ida, Tae Yokouchi-Konishi, Atsushi Nakanishi, Jun Yoshimatsu, Koichi Kokame, Nobutaka Wakamiya, Toshiyuki Miyata
    • Organizer
      17th European Meeting on complement in Human disease
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 「お笑い」が免疫に及ぼす影響の網羅的な解析第2報-わろてまえ劇場2018-2019

    • Author(s)
      井上徳光、赤澤隆、宮代勲、松浦成昭
    • Organizer
      第78回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 補体システムと病気2019

    • Author(s)
      井上徳光
    • Organizer
      第3回 日本免疫不全・自己炎症学会
    • Invited
  • [Remarks] 和歌山県立医科大学分子遺伝学講座

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/1606031/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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