Development of breakthrough therapies against hyper lactic acid signaling in cancer immune microenvironment

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03529
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: Inoue Norimitsu 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (80252708)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 日高 義彦 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (40624713) ; 赤澤 隆 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, がん創薬部主任研究員 (80359299) ; 京 雪楓 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (70316123)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 乳酸 / ヒストン修飾 / がんの微小環境 / IL-23 / IL-17 / IL-10 / Breg

Outline of Final Research Achievements

We have previously discovered that tumor-secreted lactic acid, which has been thought to be simply a terminal metabolite of glycolysis, is involved in the formation of an abnormal immune environment around tumor. In this study, we found that lactic acid enhanced acetylation of histone H3K27 in B cells, increased the number of Breg cells, and enhanced IL-10 production. To elucidate the signaling pathways involved in the TLR signal-dependent enhancement of IL-23/IL-17 pathway by lactic acid, we screened CRISPR/Cas9 library and identified five genes. We will elucidate the entire lactic acid signaling pathway and clarify its involvement in cancer progression.

Free Research Field

がん免疫

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんの代謝の変化は、がんの大きな特徴の１つであり、がんの環境を作り出すのに大きく関与している。それゆえ、第4の治療として確立された免疫チェックポイント阻害剤の効果を左右すると考えられる。我々は、解糖系の終末代謝産物であると考えられていたがんから放出される乳酸が、免疫細胞の機能に大きく影響を与える事を明らかにしており、今回、そのシグナル経路の一部を同定した。本研究は、がんの代謝の変化を標的にした第2、第3のがん免疫療法開発のために貢献できる研究となると考えられる。