2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of chemoresistance-resistant signal mechanism of colon cancer liver metastasis
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19H03530
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長山 聡 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70362499)
朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 上級研究員 (80227644)
野村 大成 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 研究リーダー (90089871)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大腸がん / リン酸化プロテオミクス / 化学療法耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
切除可能大腸癌肝転移の標準治療は、外科的切除が推奨されているが、術後再発率は高く、その治療法の開発は臨床における課題である。肝切除後、術後補助化学療法が施行されるが、施行後に再発肝転移が顕在化する症例は薬剤に耐性化していることが示唆される。キードラッグである5FUに対する耐性関連遺伝子の研究は多く行われているが、耐性機序に基づいた新規治療法は開発されていないためアンメットニーズが高い。
本研究では、個人差を乗り越えて、疾患特異性を検出するために、同一患者の経時採取検体を用いた解析を行った。具体的には、肝転移したStage 4切除可能大腸癌患者の化学療法前後及び化学療法を受けずに再発した24症例の経時採取された組織検体を用いて、質量分析を用いたリン酸化シグナルプロテオミクス解析を行った。術後補助化学療法中に再発を認めた症例群（During群）と術後補助化学療法後に再発した症例群(After群)を群間比較し、during群において特異的に活性化が予測されたキナーゼ群及びシグナルネットワークの存在を明らかにした。さらに新規治療標的候補を抽出するために、培養細胞のプロテオミクスデータ、阻害剤、遺伝学的スクリーニングデータを取得・収集し、これらの大規模情報から治療標的候補キナーゼ及びその阻害剤を選択した。During群と同様に治療標的候補キナーゼが活性化している大腸がん培養細胞株を選択し、in vitroで阻害剤の増殖抑制効果を確認した。さらにマウスゼノグラフトモデルを用いて、阻害剤による抗腫瘍効果を確認し、薬理プロテオミクスによって、阻害剤の標的キナーゼ及びその下流シグナルが抑制されていることも確認した。
上記の結果から、リン酸化プロテオミクス手法を用いて大腸癌肝転移に対する新たな治療標的を見出すことに成功した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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