2020 Fiscal Year Annual Research Report
脳内炎症が引き起こすRNA編集異常が精神疾患様行動異常をもたらす機構の解明
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19H03538
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
高雄 啓三 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (80420397)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 胎生期ストレス / 自閉症 / RNAスプライシング / シナプス / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大脳皮質が形成され、神経ネットワークができる胎生後期の脳は外的撹乱の影響を受けやすいが、この時期の脳に発現する遺伝子群の異常も脳の器質的な障害に結びつきやすいと考えられる。シナプスオーガナイザーの遺伝子はこれまで20種類程度知られているがその多くが脳で発現し、RNA に転写される際に繋ぎ変え編集、すなわちエクソン選択による編集を受けて多様なタンパク質が作り出されることでシナプスは多様となる。本研究では、精神疾患モデルマウスの脳においてシナプスオーガナイザー遺伝子の RNA スプライシングを調べ、その制御機構と精神疾患との関係を明らかにする。
母体への Polyinosinic-polycytidylic acid (Poly(I:C)) 投与によって、産仔に自閉症様行動異常を誘発する母体免疫活性化モデルマウスを用いて、胎児および産仔脳内で ３つの微小エクソンをもつシナプスオーガナイザー遺伝子の一つである PTPδ の遺伝子である Ptprd についてスプライシング選択比率を PCR フィンガープリント法にて解析した。Poly(I:C)投与群から得られた胎児では特定の微小エクソンの選択比率がコントロール群に比べて有意に減少しており、生後ではそれらの差が見られなかった。母体免疫活性化は胎生期の脳において一過的にこの遺伝子の微小エクソンの選択調節を撹乱することが示唆された。また、 PTPδ がシナプスを形成する際に結合する分子として neuroligin 3が明らかとなり、 PTPδ と結合できなくなる変異が導入された neuroligin 3を持つマウスでは社会性発達が抑制された。これらのことから母体炎症によって生じた自閉症様行動のうちの社会的行動の異常は PTPδ の選択的スプライシングの異常により neuroligin 3 との結合が低下したためという仮説が立てられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
シナプスの分化誘導を担う主要なシナプスオーガナイザーの一つである PTPδ の遺伝子である Ptprd について、Polyinosinic-polycytidylic acid (Poly(I:C)) 投与による母体炎症モデルで得られた産仔の脳における微小エクソン選択比率について当初想定した実験を進めることができている。また、シナプスが形成される際に PTPδ が結合する相手分子についての知見については共同研究として論文発表することができた。このように本研究は順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで Polyinosinic-polycytidylic acid (Poly(I:C)) 投与による母体炎症モデルから得られた胎児や産仔の脳について解析を行ってきた。この実験系により一定の成果が得られているが、Poly(I:C) 投与による母体炎症モデルでは産仔の多くが死亡してしまうと言う問題点が明らかになった。Poly(I:C) 投与は母体に対する負荷が大きすぎることが原因だと考えられる。そこで、今後は遺伝的に炎症が亢進しているマウス系統を母体として用いることでこれらの問題を解決し、母体の炎症が産仔マウスの脳におけるシナプスオーガナイザー遺伝子の選択的スプライシング比率に与える影響を解析していく。
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[Journal Article] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice.2021
Author(s)
Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H, Fukai S.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 12(1)
Pages: 1848-1848
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Vascular PDGFR-alpha protects against BBB dysfunction after stroke in mice.2020
Author(s)
Nguyen QL, Okuno N, Hamashima T, Dang ST, Fujikawa M, Ishii Y, Enomoto A, Maki T, Nguyen HN, Nguyen VT, Fujimori T, Mori H, Andrae J, Betsholtz C, Takao K, Yamamoto S, Sasahara M.
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Journal Title
Angiogenesis
Volume: 24(1)
Pages: 35-46
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Maternal dietary imbalance between omega-6 and omega-3 fatty acids triggers the offspring's overeating in mice.2020
Author(s)
Sakayori N, Katakura M, Hamazaki K, Higuchi O, Fujii K, Fukabori R, Iguchi Y, Setogawa S, Takao K, Miyazawa T, Arita M, Kobayashi K.
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Journal Title
Commun Biol
Volume: 3(1)
Pages: 473-473
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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