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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Development of preventive therapy for Alzheimer's disease by modification in expressional levels of the risk genes

Research Project

Project/Area Number 19H03546
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

西村 正樹  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40322739)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中野 将希  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (00823890)
渡邊 直希  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (60769339)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / リスク遺伝子 / アミロイドβ / 遺伝子発現制御 / 予防的介入
Outline of Annual Research Achievements

Alzheimer病の疾患修飾治療(disease-modifying therapy)の実現には、認知症発症前の予防的介入が必須とされるなか、新たな治療戦略の開拓が不可欠である。本課題では初期病態を引き起こすリスク分子に注目している。本症の分子病態は、Aβペプチドの脳内蓄積によりトリガーされることから、脳内Aβ蓄積に対するリスクを軽減することは根源的な病態抑止につながると期待される。一方、従来の知見から、特定の遺伝子発現制御によってAβ蓄積を予防できる可能性が考えられる。本研究では、脳Aβ蓄積のリスク遺伝子のうちFAM3CとAPPを対象として、遺伝子転写制御(促進ないし抑制)をゲノム改変を伴わずに可能にするCRISPR/dCas9を用いた介入システムの構築と臨床応用を目指した検討を進めてきた。
令和4年度までに、FAM3C発現誘導とAPP発現抑制を可能にするCRISPR/dCas9システムの最適化を進めた。まず、ヒトFAM3C遺伝子の内因性転写制御機構の解析を完了し論文発表した(Hum Mol Genet 2022)。この解析結果をもとに、転写開始点上流転写調節領域をターゲットとした短鎖ガイドRNA (sgRNA)を設計するとともに、コードされるDNAサイズが小さいS. aureus Cas9を用いて転写制御効率を検討した。加えて、Synapsin Iプロモーターを用い神経細胞特異的な系も構築した。培養細胞を用いて有効性を比較検討した後、転写開始点上流ゲノム領域をヒト化したマウス個体を用い発現制御効率を試験した。また、APP遺伝子に関しても、同様にマウス個体へのテストを行った。両者において、目的とする遺伝子の有意な発現変化が認められた。
臨床応用に向け、研究期間終了後も検討を進めていく。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Brain p3-Alc beta peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer’s amyloid beta-peptide.2023

    • Author(s)
      Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T.
    • Journal Title

      EMBO Molecular Medicine

      Volume: e17052 Pages: 1-15

    • DOI

      10.15252/emmm.202217052

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Human FAM3C restores memory-based thermotaxis of Caenorhabditis elegans famp-1/m70.4 loss-of-function mutants.2022

    • Author(s)
      Nakano M, Imamura R, Sugi T, Nishimura M.
    • Journal Title

      PNAS Nexus

      Volume: 1 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgac242

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bex1 is essential for ciliogenesis and harbours biomolecular condensate-forming capacity.2022

    • Author(s)
      Hibino E, Ichiyama Y, Tsukamura A, Senju Y, Morimune T, Ohji M, Maruo Y, Nishimura M, Mori M.
    • Journal Title

      BMC Biology

      Volume: 20 Pages: 42

    • DOI

      10.1186/s12915-022-01246-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] PresenilinによるAβ産生のデュアル制御メカニズム2022

    • Author(s)
      西村正樹,渡邊直希,中野将希
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] ニコチン受容体活性化のAPP代謝に与える影響2022

    • Author(s)
      中野 将希、三ツ石 弥千代、斉藤 貴志、西道 隆臣、西村 正樹
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] Aβ代謝に与えるニコチン性アセチルコリン受容体活性化の影響2022

    • Author(s)
      中野 将希,斉藤貴志,西道隆臣,西村 正樹
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
  • [Presentation] 新規Aβ産生抑制分子ILEIの発現低下によるアルツハイマー病リスクの検証2022

    • Author(s)
      渡邊直希,中野 将希.西村 正樹
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会

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Published: 2023-12-25  

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