2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathogenic mechanism and screening of therapeutic compounds in prion disease
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19H03548
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
坂口 末廣 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60274635)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千田 淳司 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (20437651)
原 英之 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (40469953)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | プリオン / ソーチリン / ポストゴルジ輸送 / 神経変性 / アトラクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、プリオン感染による細胞膜蛋白質のポストゴルジ小胞輸送障害がプリオン病の病態に関与するのか、また蛋白質輸送関連分子ソーチリンの低下がプリオン病の病態に関与するのか明らかにする。そのために、プリオン感染により細胞膜発現が低下することが分かっている細胞膜蛋白質の一つであるアトラクチンやソーチリンの過剰発現トランスジェニック(Tg)マウスを作製し、その後プリオンを感染させ、これらのTgマウスではプリオン病の病態が改善されるのか解析する。また、プリオン感染によりソーチリンが低下するメカニズムを解明する。さらに、プリオン病の治療法開発のために、プリオンの産生を阻害する化合物を同定する。
昨年度、2系統のアトラクチンTgマウスの系統化に成功した。本年度は、交配によりプリオン感染実験に必要な匹数のTgマウスを産出し、プリオン感染実験を開始した。また昨年度には、ソーチリンTgマウスの2匹のファウンダーマウスを作製することに成功した。しかし本年度、これらのTgマウスを系統化し、ソーチリンの脳内発現を解析すると、ソーチリンが発現していないことが判明した。そこで本年度には、ソーチリンTgマウスの作製をもう1度やり直し、その結果少なくとも2系統のソーチリンTgマウスの系統化に成功した。また、これらのTgマウスの脳内にソーチリンが過剰に発現していることも確認した。また本年度は、ソーチリンがゴルジ装置へ逆輸送されるのに関与するある種の蛋白質輸送関連分子を同定した。また本年度は、昨年度同定したプリオン感染細胞においてプリオン産生を抑制する化合物が、プリオン病のモデルマウスでプリオン感染を阻害することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
プリオン感染による細胞膜蛋白質のポストゴルジ小胞輸送障害がプリオン病の病態に関与するのか明らかにするために、アトラクチンの過剰発現Tgマウスを作製することに成功し、プリオン感染実験を開始することができている。一方、アトラクチンの細胞膜輸送に関与する分子の同定には至っていない。従って、この研究テーマは概ね順調に進行していると判断される。
また、ソーチリンの低下がプリオン病の病態に関与するのか明らかにするために、ソーチリンの過剰発現Tgマウスの作製に成功し、プリオン感染実験を進めている。従って、この研究テーマは順調に進行していると判断される。
また、プリオン感染によりソーチリンが低下するメカニズムを解明するために、ソーチリンがゴルジ装置へ逆輸送されるのに関与するある種の蛋白質輸送関連分子を同定することに成功している。従って、この研究テーマは順調に進行していると判断される。
また、プリオン病の治療法開発のために、プリオン感染細胞におけるプリオン産生を抑制する化合物の同定に成功し、またプリオン病のマウスモデルを用いて同定した化合物がプリオン感染を阻害することを明らかにしている。従って、この研究テーマは順調に進行していると判断される。
以上により、本研究は概ね順調に進行している判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
プリオン感染による細胞膜蛋白質のポストゴルジ小胞輸送障害がプリオン病の病態に関与するのか明らかにするために、現在行っているアトラクチンの過剰発現Tgマウスのプリオン感染実験を継続して行う。また、アトラクチンの細胞膜輸送に関与する分子の同定を行い、プリオンによりアトラクチンのポストゴルジ小胞輸送が障害されるメカニズムを明らかにする。
また、蛋白質輸送関連分子ソーチリンの低下がプリオン病の病態に関与するのか明らかにするために、現在行っているソーチリンの過剰発現Tgマウスのプリオン感染実験を継続して行う。
また、プリオン感染によりソーチリンが低下するメカニズムを解明するために、ソーチリンがゴルジ装置へ逆輸送されるのに関与するある種の蛋白質輸送関連分子を同定することに成功しているので、今後同定した蛋白質がプリオン感染によるソーチリンの低下にどのように関与するのか明らかにする。
また、プリオン病の治療法開発のために、同定したプリオン産生を阻害する化合物がプリオン病の治療法開発のためのリード化合物となるように、同定した化合物の構造機能解析を行う。また、同定した化合物がプリオン産生を阻害するメカニズムを明らかにする。
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