2020 Fiscal Year Annual Research Report
Impaired essential function of microglia in the pathogenesis of HDLS/ALSP
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19H03571
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今野 卓哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経細胞，オリゴデンドロサイトの正常な機能を維持するためにミクログリアは重要な役割を果たしている。本課題は，ミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」に着目して研究を進める。ASLP (adult-onset leukoencephalopathy with spheroids and pigmented glia) / HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids) は代表的な一次性ミクログリア病であり，ミクログリアの分化および機能維持を調節する鍵分子であるcolony stimulating factor-1 receptor (CSF1R)の遺伝子変異を原因とする。本課題では「CSF1Rシグナル伝達がミクログリアの異常を惹起する」という仮説をたて，ALSP/HDLSで生じるCSF1R異常を介したミクとグリア機能破綻を剖検脳，患者由来生体試料ならびにモデルマウスを用いた多角的な解析を行う。具体的には1)CSF1R変異を導入した培養細胞におけるCSF1Rキナーゼ活性解析，2)ALSP/HDLS患者脳におけるミクログリア病理と病態，3)ALSP/HDLS患者由来のミクログリア様細胞の解析，4)CSF1R KOマウス能とALSP/HDLS患者脳との比較，について明らかにする。ミクログリア異常を起点とする一次性ミクログリア病の解析により，新たなミクログリア病態学を創出し，従来にない視点から神経疾患発症メカニズムを理解することを目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ALSP/HDLS患者で同定されたCSF1R遺伝子変異に加え，両アリル性CSF変異が小児発症に白質脳症の原因となることを明らかにした。優性型，劣性型，良性型のCSF1Rバリアントをヒト由来ミクログリア細胞MCH3に発現し，CSF1Rチロシンキナーゼ活性を解析した。チロシンキナーゼ活性と，疾患の表現型には綿密な相関があることを見いだした。患者由来生体試料を用いた解析も概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
CSF1Rチロシンキナーゼ活性の低下とミクログリア機能について検討を行う。またCSF1Rキナーゼ活性調節薬によるミクログリア機能のレスキュー実験を行い，ALSP/HDLSの治療法の可能性を検討する。ALSP/HDLS患者由来生体試料を用い，ミクログリアに着目した解析を2021年度に進める。
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[Journal Article] Sporadic Japanese case of adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia caused by a de novo p.Phe849del mutation in CSF1R.2020
Author(s)
Senzaki S, Miura S, Ochi M, Kato T, Okada T, Matsumoto S, Shiraoka A, Ochi H, Igase M, Kitazawa R, Zhu B, Ikeuchi T, Ohyagi Y
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Journal Title
Neurology Clinical Neuroscience
Volume: 8
Pages: 96-98
DOI
Peer Reviewed
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