2021 Fiscal Year Annual Research Report
Impaired essential function of microglia in the pathogenesis of HDLS/ALSP
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19H03571
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今野 卓哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ミクログリア / シグナル伝達 / キナーゼ活性 / 大脳白質 / 遺伝子変異 / ドミナントネガティブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid)/ALSP (adult-onset leukoencephalopathy with spheroids and pigmented glia)は代表的な一次性ミクログリア病であり，大脳白質を病変の主座とする成人発症の大脳白質変性症である。本研究課題では，ミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」に着目して研究を進めた。HDLS/ALSPはミクログリアの分化および機能維持を調節する鍵分子であるCSF1Rの遺伝子変異を原因とする。申請者は，CSF1R変異を伴うHDLS/ALSP多数例の解析により，HDLS/ALSPにおける臨床・画像的特徴を明らかにするとともに，ミクログリア異常を示唆する様々な知見を明らかにしてきた。本研究課題ではHDLS/ALSPで生じるCSF1R異常を介したミクログリア機能破綻を培養細胞，剖検脳，患者由来生体試料を用い多面的なアプローチを行った。CSF1Rを導入した培養HEK293細胞におけるCSF1R自己リン酸化依存性シグナル伝達は，変異型CSF1Rでは消失していた。一方，非病原性バリアントCSF1Rのキナーゼ活性は野生型と変わらなかった。さらにCSF1Rキナーゼ活性の程度とALSP/HDLSの表現型には有意な相関があることをみいだした。また，CSF1R変異のドミナントネガティブ効果を検証し，変異型CSF1Rは野生型のキナーゼ活性に影響を及ぼさないことを明らかにし，その可能性が低いことを示した。HDLS/ALSP患者脳におけるミクログリアは特徴的な形態変化を示し，機能不全が生じている知見が得られた。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Clinical literature review of adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP): an orphan neurologic disorder and unmet medical need2022
Author(s)
Papapetropoulos S, Pontius A, Brennan M, Zappia S, Wszolek Z, Eichler F, Lynch D, Koehler W, Schoels L, Hayer S, Konno K, Ikeuchi T, Lund T, Orthmann-Murphy J, Karrenbauer V, Finger E.
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Journal Title
Frontiers Neurology
Volume: 12
Pages: 788168
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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