Impaired essential function of microglia in the pathogenesis of HDLS/ALSP

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03571
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Ikeuchi Takeshi 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 卓哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372) ; 三浦 健 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (10838329) ; 目崎 直実 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (30838404)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ミクログリア

Outline of Final Research Achievements

In this project, we took a multimodal approach using cultured cells, autopsy brains, and patient-derived biological specimens to investigate microglial dysfunction mediated by CSF1R mutations in HDLS/ALSP, which is caused by an intrinsic defect in microglial function. We showed that CSF1R kinase activity was abolished in cultured cells transfected with mutant CSF1R.In contrast, the kinase activity of the nonpathogenic variant of CSF1R was not different from that of the wild type. Furthermore, we found a significant correlation between the degree of CSF1R kinase activity and ALSP/HDLS phenotypes. Haploinsufficiency is considered to be the main pathogenesis caused by CSF1R mutations, and dominant-negative effects are unlikely.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

一次性ミクログリア病HDLS/ALSPは大脳白質を病変の主座とする希少性神経難病である。根本的な治療法は未確立であり，発症後の症状の進行は速い。HDLS/ALSPの病態は不明な点が多かった。本研究課題では，原因遺伝子CSF1Rがミクログリアにおいて重要な役割を果たしていることに着目し，HDLS/ALSPのミクログリア異常を多面的に明らかにした。この知見を基盤とした，細胞移植療法の検討が進められており，その有効性を示唆する知見が蓄積されている。また，ミクログリアを標的とした治療法は，他の神経疾患にも応用が可能であり，ミクログリアを起点とした種々の神経疾患の病態解明が進むものと思われる。