2019 Fiscal Year Annual Research Report
脳アミロイド血管症の末梢血バイオマーカーと認知症根本治療法の確立を目指した研究
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19H03572
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
冨本 秀和 三重大学, 医学系研究科, 教授 (80324648)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 伸二 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10277006)
新堂 晃大 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (60422820)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイド血管症 / アミロイドβ / グリンパティック / 血管周囲腔 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、アルツハイマー病の原因蛋白であるアミロイドβ蛋白（Aβ）に関して、アルツハイマー病（Alzheimer disease, AD）との関連が強く示唆されている脳アミロイド血管症（cerebral amyloid angiopathy, CAA）に着目し、診断、病態解明、治療法の開発へとつなげることを目的としている。具体的には次の三項目について検討している。
1）CAAの末梢血バイオマーカーの確立;３TMRI画像による３D-DIR法を用いて画像的に診断したCAA患者において、健常群と比較した血液バイオマーカーの解析を行っている。ELISAを用いた検討では、補体（C1q、C3d）の上昇、さらに血管内皮障害マーカーであるペントラキシン3（pentraxin3, PTX3）の発現上昇をCAA群で認めている。
２）CAA剖検脳における脳内炎症とAβ排泄機能の障害機序の解明;Aβの排泄機構としてGlymphatic系排泄路の関与が示唆されている。Glymphatic系排泄路においては、グリア細胞であるアストロサイトに発現するアクアポリン4（AQP4）が重要な役割を有しており、我々はCAA剖検脳を用いて、AQP4の発現と血液脳関門（blood brain barrier, BBB）の関連について検討した。CAA患者においては、AQP4の発現異常とBBB破綻の傾向が認められ、特にCAA病理が強いほどその傾向を示していることを確認した。
3）CAAモデルマウスでAβ排泄機能を改善し、AD/CAAを根治する治療法の開発;ヒトAPP770スウェーデン変異体の配列をマウスのゲノム上に組み込んだトランスジェニックマウス（CAAモデルマウス）を用い、Aβの沈着を確認した。Glymphatic系排泄路の最大の駆動力として血管拍動が考えられている。そこで我々はCAAモデルマウスに対し、慢性脳低灌流負荷を行い脳灌流圧の慢性的な低下がAβ沈着やCAA病理所見にあたえる影響を確認した。慢性低灌流負荷を加えたモデルマウスでは、IgG漏出が増加し、BBB機能低下が示唆されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述した3項目において下記の結果を得るなどおおむね順調に進んでいる。
1）CAAの末梢血バイオマーカーの確立;３TMRI画像による３D-DIR法を用いて画像的に診断したCAA患者において、健常群と比較した血液バイオマーカーの解析を行っている。ELISAを用いた検討では、補体（C1q、C3d）の上昇、さらに血管内皮障害マーカーであるペントラキシン3（pentraxin3, PTX3）の発現上昇をCAA群で認めている。
２）CAA剖検脳における脳内炎症とAβ排泄機能の障害機序の解明;Aβの排泄機構としてGlymphatic系排泄路の関与が示唆されている。Glymphatic系排泄路においては、グリア細胞であるアストロサイトに発現するアクアポリン4（AQP4）が重要な役割を有しており、我々はCAA剖検脳を用いて、AQP4の発現と血液脳関門（blood brain barrier, BBB）の関連について検討した。CAA患者においては、AQP4の発現異常とBBB破綻の傾向が認められ、特にCAA病理が強いほどその傾向を示していることを確認した。
3）CAAモデルマウスでAβ排泄機能を改善し、AD/CAAを根治する治療法の開発;ヒトAPP770スウェーデン変異体の配列をマウスのゲノム上に組み込んだトランスジェニックマウス（CAAモデルマウス）を用い、Aβの沈着を確認した。Glymphatic系排泄路の最大の駆動力として血管拍動が考えられている。そこで我々はCAAモデルマウスに対し、慢性脳低灌流負荷を行い脳灌流圧の慢性的な低下がAβ沈着やCAA病理所見にあたえる影響を確認した。慢性低灌流負荷を加えたモデルマウスでは、IgG漏出が増加し、BBB機能低下が示唆されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述した３項目についてそれぞれ述べる。
１）CAAの末梢血バイオマーカーの確立;CAA患者とコントロール群の患者血清を用い、プロテオーム解析を行っている。症例数を増やし、全例の解析を行う。現在、補体が血液バイオマーカーの候補となっており、継続した検討を行う。
２）CAA剖検脳における脳内炎症とAβ排泄機能の障害機序の解明;プロテオーム解析の途中経過から、補体がCAAの病態に関与する可能性が得られている。実際、当研究室で行った病理による検討で、毛細血管にAβ沈着が生じるCAA（CAA type 1）において補体の関与が示唆されている。また一方、PTX3は補体の活性化抑制に関与する因子として報告がされており、これらの関係について病理学的に検討を行っていく。アストロサイトのほか、ミクログリア、オリゴデンドロサイト、オリゴデンドロサイト前駆細胞、ペリサイトといった細胞について検討を追加する。それぞれ、GFAP、Iba-1もしくはMSR、GSTπ、PDGFRα、PDGFRβによる染色を予定している。
３）CAAモデルマウスでAβ排泄機能を改善し、AD/CAAを根治する治療法の開発;CAAモデルマウスに慢性低灌流負荷を行うことでCAAの病理変化が促進されることがこれまでの検討から判明した。今後は、Glymphatic系排泄路の変化について、AQP4とアストロサイトのマーカーであるGFAPを用いて染色し、AQP４の分布異常について検討する。一方、末梢血バイオマーカーでの検討から補体がその候補となるため、本モデルマウスにおいても補体の出現について確認を行う。補体径路の染色を行い、補体の活性化抑制が治療候補となれば、抗補体抗体の投与を検討する。
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